基于肠道菌群，“葛根芩连汤”的经方新用
流感病毒每年在世界各地引起季节性流行病。之前的报告表明，在2004年之前，季节性流感每年造成约500万例严重疾病和50万人死亡，给全球经济带来巨大负担。这种病毒传播速度快、死亡率高，并且还在不断进化，因此很难开发出一种通用的流感疫苗，并预测一种流行菌株。鉴于目前全球大流行，开发有效的治疗方法或补充剂来抑制流感病毒是很重要的。
人类流感感染通常伴有腹泻等胃肠炎样症状。除了呼吸系统，消化道最容易受到流感的影响或者冠状病毒感染。症状主要包括腹痛、恶心、呕吐和腹泻。证据表明胃肠道和呼吸道之间可能有密切的关系。
01
中医药与肠道菌群
肠道菌群是近年来中医药领域的研究热点，不仅与中医理论相契合，而且是中药口服发挥药效的重要靶点之一。
葛根芩连汤（GQD）是一种中药复方，已被长期应用于代谢类疾病的治疗，包括糖尿病等。葛根芩连汤（GQD）包含黄连、黄芩、葛根、川芎知母、白头翁、赤芍和干姜等七种草药，GQD的主要活性成分是小檗碱、黄芩苷和葛根素等及其有效性已在先前发表的研究中得到证实。几个世纪以来，GQD被广泛用于治疗感染性腹泻，并具有恢复肠道菌群的作用[1]。研究还报告，GQD被用于治疗流感患者[2]。然而，GQD治疗流感的方法之一是否是调节肠道菌群尚未得到证实。
02
葛根芩连汤或通过肠道菌群抵抗流感病毒
暨南大学陈孝银和Xu Huachong团队通过一系列药理研究发现[3]，CQD可通过多靶点和多途径与流感病毒相互作用。其中，经过GQD的干预后，体内的AKK菌等有益菌丰度增加，同时NOD/RIP2/NF-κB信号通路得到抑制。研究认为，肠道菌群可能是GQD抵抗流感病毒及相关感染的可能途径之一。
研究人员选用138只(一半雄性，一半雌性)体重20g±1g的无特异性病原体的C57BL/6N小鼠。将小鼠置于相对温度（23℃±1℃）和相对湿度（50%±5%）的12h光/暗循环中，并可自由接触食物和水。将小鼠随机分为以下6组，每组8只：A组：正常对照组（NC）；B组：流感病毒感染组（VC）；C组：流感病毒感染组和GQD治疗组（VG；1.5g/kg/d）。D组：正常小鼠粪便微生物群移植（FMT），然后感染流感病毒组（FMT-VC）。E组：GQD喂养的小鼠粪便微生物群移植（FMT），然后感染流感病毒组（FMT-VG）。F组：病毒感染和奥司他韦治疗（7.8mg/kg/天）组为阳性对照组（VO）。然后进行系统的药理学研究。
结果显示，通过口服生物利用度(OB)和类药物特性(DL），预测葛根芩连汤（CQD）与流感病毒存在互作；攻毒实验发现，CQD治疗组在体重、粪便状态、存活率都得以改善，CQD治疗后粪菌移植组（FMT-CQD）也存在这种改善效果；CQD及FMT-CQD组均通过恢复流感病毒改变的小鼠菌群结构、修复肠道屏障、抑制炎症反应来抵抗流感病毒；GQD降低炎症细胞因子的表达并影响流感感染小鼠的Th17/Treg比率。
GQD对流感的潜在抗炎机制
GQD改变肠道菌群
总之，研究表明，GQD可以影响全身免疫，至少部分通过肠道菌群，从而保护小鼠免受流感病毒感染性肺炎。
03
基于肠道菌群，传统中药经方“葛根芩连汤”的“新生”
中医中药已经运用了几千年的历史，证实了无论是在治病防病还是在养生上，都是确凿有效的。大量研究表明，草药可以通过间接发挥免疫调节作用或直接作用于肠上皮细胞来改善机体的免疫反应。这是通过调节炎症相关的信号转导途径进一步实现的，以改善机体的免疫状态。
相关研究表明，GQD可治疗腹泻[4]或2型糖尿病，其相关机制均与肠道菌群的调节有关。临床上，人类流感常伴有腹泻等类似胃肠炎的症状。肺部流感病毒刺激的I型干扰素可导致肠道菌群紊乱，主要表现为严格厌氧共生细菌减少和蛋白细菌增加。这些肠道菌群紊乱可能导致感染风险增加。肠道菌群的变化会对流感产生各种影响。在使用抗生素清除肠道菌群的情况下，小鼠的肺部无法产生足够水平的CD4+和CD8+T细胞来对抗流感病毒感染，这种免疫紊乱可以通过肺部或肠道Toll样受体（TLR）配体补充Toll样样本，使其恢复正常[5、6]。肠道菌群对免疫系统至关重要[7]。
然而，对于病毒感染，过量使用抗生素是无效的，并且会在短期内增加患者对抗生素的接触。此外，流感病毒感染常伴有继发性细菌感染。对于继发性流感病毒细菌感染的患者，临床上经常使用抗生素。抗生素会进一步影响肠道菌群，加重肠道菌群紊乱。在这项研究中，GQD治疗降低了流感感染小鼠的死亡率和肺部炎症。最重要的是，在接受GQD治疗小鼠粪便微生物群移植（FMT）的流感感染小鼠中，死亡率和肺部炎症也有所降低。因此，我们的研究表明，肠道菌群确实在流感病毒感染中起一定作用，而肠道菌群是GQD治疗流感的方法之一。
随着科学研究的推进，为中医药研究和肠道菌群研究提供了更全面的视角。我们相信将中医药的研究与肠道菌群结合起来，对于维持宿主与微生物的整体健康状态具有重要意义，中医药也将因此而重新焕发出新的生机。
参考文献：
[1]、J. Xu, F. Lian, L. Zhao, Y. Zhao, X. Chen, X. Zhang, Y. Guo, C. Zhang, Q. Zhou, Z. Xue, X. Pang, L. Zhao, X. Tong.Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula.ISME J., 9 (3) (2015), pp. 552-562.
[2]、Y. Shi, H. Xu, Y. Xiao, P. Liu, P. Pang, S. Wu, L. Deng, X. Chen.Gegen Qinlian decoction downregulates the TLR7 signalling pathway to control influenza A virus infection.Biomed. Pharmacother., 121 (2020), Article 109471.
[3]、Li Deng ,Yucong Shi,et al.GeGen QinLian decoction alleviate influenza virus infectious pneumonia through intestinal flora.Biomedicine & Pharmacotherapy.Volume 141, September 2021, 111896.
[4]、X. Ling, Y. Xiang, Q. Tang, F. Chen, X. Tan.Comparative pharmacokinetics of eight major bioactive components in normal and bacterial diarrhea mini-pigs after oral administration of Gegen Qinlian decoction.J. Chromatogr. B-Anal. Technol. Biomed. Life Sci., 1044 (2017), pp. 132-141.
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[6]、V. Zmrhal, P. Slama。Immunomodulation of avian dendritic cells under the induction of prebiotics。Animals, 10 (4) (2020), p. 698.
[7]、A. Izcue, J.L. Coombes, F. Powrie.Regulatory lymphocytes and intestinal inflammation.Annu. Rev. Immunol., 27 (2009), pp. 313-338.