各大肾内科“新宠”,利妥昔单抗,治肾病效果到底如何?

关于肾病治疗药物,大家经常听到关键词,“降压药(RAS阻断剂)”、“糖皮质激素”、“免疫抑制剂”...
小伙伴们可能也发现了,“生物制剂”这个不太熟悉的名词,也越来越频繁的被提到。一些肾病患者已经通过应用生物制剂,获得了病情缓解。
今天,我们有请北京大学第一医院肾内科徐大民医生,跟小伙伴们聊聊,目前肾内科应用最多的一种生物制剂---利妥昔单抗。

利妥昔单抗是个什么药?

虽说利妥昔单抗在肾内科应用还比较“新”,但利妥昔单抗已经不是新药了。
它于1997年,被美国FDA批准上市,用于癌症治疗,其商品名为美罗华。2000年进入中国,这是第一个靶向治疗癌症的单克隆抗体。
为什么一个治疗癌症的药物,也可以用来治肾病呢?
这就要提到,这些患者们可能共同面临的问题:B淋巴细胞
正常情况下,B细胞是捍卫我们健康的卫士。当人体遭遇外来敌人时,比如病毒、细菌,B细胞会产生特异性抗体,把敌人打跑。
B细胞由骨髓中造血干细胞分化而来,从幼稚阶段长大,并不断克隆扩增,成熟之后聚集在各个淋巴组织,组成我们免疫系统的一部分。
一些肿瘤患者,却在细胞发育的过程中,出现了大量错误克隆扩增的B细胞;
而许多肾小球肾炎患者的B细胞,本来应该把矛头对准外来敌人,却分不清敌我,在人体遇到细菌、病毒感染、接触毒物等诱因或无明显诱因下,B细胞反应失误。参与致病性抗原抗体免疫复合物的形成、补体的异常激活,攻击自身肾脏组织。
因此,理论上来说,针对B细胞的药物,既可以治疗一些因B细胞出问题的癌症,比如非霍奇金淋巴瘤,也可以治疗部分慢性肾病。
利妥昔单抗就是专门耗竭B细胞的生物制剂。它可以非常精准的结合B淋巴细胞表面的CD20分子,CD20分子是B淋巴细胞一个特殊标记,类似于帽子,从而使B淋巴细胞被人体清除。

哪些肾病用利妥昔单抗效果好?

下面,我们针对一些具体的肾病说说。

特发性膜性肾病

特发性膜性肾病,也叫原发性膜性肾病。针对不同进展风险的膜性肾病,治疗方案不一样,低危患者我们一般可以保守治疗和等待病情自发缓解。

而对于进展风险为高危和极高危的特发性膜性肾病患者通常需要用到免疫抑制方案。如果这部分患者的肾功能正常或接近正常的话,倾向于用利妥昔单抗作为一线免疫抑制治疗。
传统免疫抑制方案是激素 环磷酰胺或环孢素或他克莫司。而利妥昔单抗治疗相关的毒性要比环孢素小,而且缓解时间更长。

对于进展风险是中危的患者,大多数建议首先尝试利妥昔单抗,如果因为经济原因无法使用的话,糖皮质激素和环磷酰胺联用、或者环孢素也是合理选择,都是中危患者的首选方案。

原发性FSGS

原发性FSGS的患者,如果在激素治疗期间、减量中或者停止激素治疗后两个月内复发,即激素依赖的患者,在尝试过环孢素、他克莫司、 吗替麦考酚酯(MMF)治疗后仍然反复复发,我们可以尝试利妥昔单抗。

但是在激素抵抗的FSGS患者中,利妥昔单抗的疗效不太好,一般不建议尝试利妥昔单抗。

微小病变

微小病变首先的一线方案是激素。对于激素依赖,反复复发的这些患者,如果在应用了环磷酰胺和环孢素治疗后还是复发,这时候可以考虑利妥昔单抗。

同样和FSGS一样,对于激素抵抗的微小病变患者,利妥昔单抗没有很好的疗效,一般不用。

膜增生性肾小球肾炎

对于有潜在病因的膜增生性肾小球肾炎患者,在乙肝、丙肝、白血病、狼疮等原发疾病治好后,肾脏可能康复。

如果没有潜在的病因,即原因不明(特发性)的膜增生性肾小球肾炎,当激素和MMF治疗失败,重复肾脏活检提示存在活动性的肾炎时,利妥昔单抗也可以作为治疗的一个选择。

上面说了利妥昔单抗能治的肾病类型后,我们说说利妥昔单抗疗效不好的肾病。

IgA肾病

虽然从机制上来说,利妥昔单抗是可以去除引起IgA肾病进展的自身抗体。

但迄今为止的现实研究表明,利妥昔单抗对IgA肾病缺乏疗效。

例如这项2017年的临床研究,随访了34个IgA肾病的患者一年的时间,结论令人遗憾,利妥昔单抗没有显示出任何效果,这说明IgA肾病可能有更多未知的机制需要未来研究。

所以,目前的数据不推荐IgA肾病的患者使用利妥昔单抗。

以上是比较常见的利妥昔单抗在肾病里的使用情况,还有一些情况就不一一列举了。

利妥昔单抗有什么副作用?

可能大家会觉得,既然是治癌症的药,那是不是和其他抗癌药一样,利妥昔单抗副作用会比较大呢?
总体来说,利妥昔单抗副作用不算很大,不过它也并不是没有副作用,我们一起来了解一下它的常见副作用。
1)输液反应,用利妥昔单抗需要在医院输液,输液可能出现一些输液反应。
比如头疼、发热、发汗、皮疹、恶心、瘙痒、鼻塞、背痛、轻度的舌头或喉咙肿胀,在首次给药30分钟-2小时内出现这些症状的概率最高,不过别担心,这是可以处理的,大部分人能完成整个疗程的输注。
2)少数患者会出现全身过敏反应
比如出现荨麻疹、反复咳嗽、喉咙紧缩感,提示可能是过敏,立刻停止输液,并且采取一些紧急处理。因此,输美罗华期间,为了安全起见,医生必须观察患者的反应,患者需要住院一天。
3)轻度低血压
使用利妥昔单抗可能会出现轻度至中度的低血压
4)严重感染

B细胞是免疫系统的重要组成,因此,消灭了它们,也会增加患者严重感染的几率,注意防范
5)乙肝感染的再度激活
可能使乙肝病毒激活。虽然比较罕见,但有可能发生。因此,所有患者都需要乙肝筛查,如果出现肝炎再度激活,患者需停用利妥昔单抗。
另外要注意的是,在用药期间,不要接种“活”疫苗:在使用利妥昔单抗的过程中,不建议接种活疫苗,包括麻疹,腮腺炎,风疹(MMR),卡介苗(BCG),口服小儿麻痹症,轮状病毒,天花,黄热病,水痘,带状疱疹,口服伤寒疫苗和鼻流感疫苗。对于非活疫苗,建议利妥昔单抗治疗开始前提前4周以上接种。
怀孕相关,怀孕期间除非是严重危及生命的情况,一般不用利妥昔单抗。
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参考文献:
Rituximab (intravenous) including biosimilars of rituximab: Drug information- UpToDate
Rituximab: Principles of use and adverse effects in rheumatoid arthritis - UpToDate
Evaluation and treatment of membranoproliferative glomerulonephritis – UpTodate
Treatment of idiopathic membranous nephropathy – UpToDate
Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis – UpToDate
Treatment of minimal change disease in adults – UpToDate
Treatment and prognosis of IgA nephropathy- UpToDate
Siligato R, Cernaro V, Nardi C, et al. Emerging therapeutic strategies for minimal change disease and focal and segmental glomerulosclerosis. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(11):839-879
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