镰状细胞贫血患者中心静脉导管拔除继发脑空气栓塞

中心静脉导管已经成为现代医疗技术操作不可缺少的一部分，随着临床应用的日益广泛，其并发症也越来越引起人们的注意，其中空气栓塞虽然少见，但有潜在致命危险，应当引起临床医师的足够重视。而有血液系统疾病的患者在拔除中心静脉导管后出现空气栓塞的风险性更高。现将我院近期一例镰状细胞贫血患者中心静脉导管拔除继发脑空气栓塞病例报告如下。

1病史资料

患者男性，46岁，因“左颈臂肿胀疼痛2天”入院，患者于2天前无明显诱因突然出现左上臂及颈部肿胀，从手指到上臂延及整个上肢及颈部而以近侧较为严重，同时伴有左上肢酸胀、疼痛感，症状呈进行性加重，活动上肢时疼痛加剧。服用布洛芬后症状无明显缓解。既往有镰状细胞贫血病史，家族成员无类似病史。入院查体：神志清楚，贫血面容，左上臂稍肿胀，左上肢活动受限，心肺腹查体未见明显异常，右下肢可见皮肤溃疡。神经系统体查无明显阳性体征。入院后查双上肢动静脉彩超提示左侧腋-锁骨下静脉血管阻塞。血常规示白细胞17×10⁹/l，血红蛋白56g/l，有输血指征，且患者营养状况差，需长期静脉营养支持及药物治疗。住院后第8天予以中心静脉导管置入，加强营养支持，并予以抗凝、改善循环等对症支持治疗，同时输注6IU红细胞，患者临床症状改善。入院第13天患者取头低位拔除右侧颈内静脉中心置管后，立即出现身体僵硬、双眼上翻、四肢抽搐，口吐白沫，脉搏停止，立即予以心肺复苏，气管插管，呼吸机辅助通气，3min内患者恢复血液循环，收缩压在115~120mmHg之间。头颅CT显示颅内静脉系统存在大量空气(见图1)。之后予高压氧治疗，在治疗期间，患者再次出现痫性发作，脑电图提示癫痫持续状态，予丙戊酸钠400mg静推，苯巴比妥100mg肌注及左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)500mg，每日2次，口服控制痫性发作。入院第17天，未再出现癫痫发作。头颅MRI显示弥漫性缺氧性脑损伤改变(见图2)。入院后63d，病人仍然处于浅昏迷状态，肢体活动减弱。

2讨论

中心静脉导管通常用于危重病人的辅助治疗^[1]。空气栓塞常见于神经外科坐位手术^[2]，但亦为中心静脉导管置入的常见并发症^[3]。据报道，中心静脉置入相关空气栓塞发生率为0.1%~2%，死亡率达23%^[4]。而脑空气栓塞是拔除中心静脉导管后的一种严重并发症，其死亡率极高。其临床表现主要为早期癫痫发作、局灶神经征或麻醉复苏失败^[5]。由于心内或肺内血液由右向左分流，因此空气栓塞亦可以发生在动脉系统^[6]。脑静脉空气栓塞是因为气体负压，空气从穿刺部位进入，在静脉系统中流动阻塞细小血管而出现的并发症^[7，8]，可导致静脉瘀血和继发性毛细血管渗漏后水肿^{[9，10，11]}。镰状细胞病可以引起动脉和静脉血管的慢性炎性改变^[12]。Proenca-Ferreira等^[13]发现镰状细胞病患者体内参与循环的血小板数量较正常高，而且血小板循环通常处于激活状态，可引起内皮细胞激活，并通过增加内皮细胞炎症和粘蛋白的表达，促使血管阻塞。慢性下肢溃疡是镰刀细胞病患者常见而严重的并发症，慢性供血不足是引起该并发症发生及难以愈合的重要因素^[14]。此外，因为踝关节区域的静脉瓣膜压力较高，故慢性下肢溃疡的镰状细胞病患者常出现静脉功能的异常^[15]。目前，国内尚无镰状细胞贫血中心静脉拔除引起空气栓塞的病例报道。值得注意的是，该例患者有镰状细胞性贫血，并且彩超提示左侧腋-锁骨下静脉闭塞，且存在下肢慢性溃疡，提示有静脉功能异常，因此出现空气通过静脉系统至脑蛛网膜下腔造成空气栓塞。此外，由于镰状细胞病患者常出现循环血量减少，从而导致血管和心内压下降，促使空气在导管放置时进入中心静脉系统的可能性增加^[4，16]。因为镰状细胞病患者常伴有血液系统功能异常，故我们认为其在导管操作时出现空气从静脉系统流向大脑引起脑空气栓塞的风险更高。所以，临床上对有此类血液系统疾病的患者进行中心静脉导管拔除操作时要更加谨慎，警惕出现空气栓塞并发症。

遗传性舞蹈病的诊断思路和基因筛查策略(附3例报告及文献复习)

舞蹈样动作是面部、躯干和四肢肌肉出现的较快速的、不规则的、幅度大小不一的不自主动作，动作不对称，无法预测，具有连续性。相对于帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)为代表的少动强直症状，舞蹈样动作属于运动过多症状。肢体明显的舞蹈样动作伴面部挤眉弄眼和口舌不自主动作的典型患者很容易辨认，而轻症患者可仅表现为坐立不安和笨拙。肌力一般无减退，说话音量和速度不规则，有些患者会有肌张力障碍或手足徐动。舞蹈样动作在入睡后消失^[1]。

文中报道遗传性舞蹈病病例的临床资料，结合文献复习着重介绍遗传性舞蹈病的诊断思路以及基因筛查步骤，并且就临床实践中如何应用进行讨论。

病例资料

病例1患者女性，48岁。因“记忆力差1年余伴猜疑”至门诊就诊。患者近1年来渐出现记忆力减退，伴情绪低落，疑心重，脾气暴躁，时常与家属吵架，症状渐加重。

1.既往史：无特殊。无吸烟或饮酒史。

2.家族史：患者母亲有类似的精神异常，具体不详。家系图见图1A。

3.查体：神清，心肺听诊无异常。右手手指见较细小的舞蹈样动作，余肢体无明显不自主动作。眼球追随不平滑，各向凝视无眼震，扫视启动有不可抑制的头部运动，扫视速度变慢，程度可。双侧鼻唇沟对称，咽反射存在，软腭上抬正常，伸舌居中。颈软。四肢肌力5级，肌张力正常。四肢反射(++)，双侧Hoffman征(-)，双侧Babinski征(-)，Chaddock征(-)。双侧指鼻试验(-)，行走步基宽，直线行走略差。四肢痛温觉、震动位置觉无明显异常。

4.辅助检查：简易精神状态检查表(MMSE)18分(文化程度小学)。头颅MRI提示脑萎缩(图1B)。

诊断思路：患者为中年女性，常染色体显性遗传家族史，以舞蹈动作、认知功能障碍和精神症状为主，查体发现扫视启动有不可抑制的头部运动，扫视速度变慢，结合头颅MRI上尾状核萎缩考虑亨廷顿病(Huntington’sdisease，HD)。行HTT基因检测：HTT基因1号外显子CAG重复个数为17/48，提示异常(图1C)。

诊断：HD

病例2患者女性，33岁。因“全身不自主动作1年余”至门诊就诊。患者1年前渐出现口面部及四肢不自主动作，表现为伸舌努嘴做鬼脸，四肢及躯干舞蹈样动作，以口面部症状为主。

1.既往史：无特殊。无吸烟或饮酒史。

2.家族史：父母近亲结婚。家系图见图2。

3.查体：神清，眼球各向运动正常，眼球追随平滑，各向凝视无眼震，扫视启动及范围正常，扫视速度正常。双侧鼻唇沟对称，咽反射存在，软腭上抬正常，伸舌居中，舌侧面有溃疡。颈软。四肢肌力5级，肌张力正常。四肢反射(++)，双侧Hoffman征(-)，双侧Babinski征(-)。共济正常，行走时步基不宽。四肢痛温觉、震动位置觉无明显异常。

图1病例1的家系图、头颅MRI和基因检测

注：A为家系图；B为头颅MRI；C为HTT基因一代测序CAG重复数为17/48

图2病例2的家系图、棘红细胞检查、MRI和基因检测

注：A为家系图；B为棘红细胞电镜检查；C为头颅MRI；D为VPS13A基因一代测序

图3病例3的家系图、头颅MRI和基因检测

注：A为家系图；B为头颅MRI，白色粗箭头示苍白球，白色细箭头示红核，黑色细箭头示小脑齿状核；C为先证者2条染色体上ATN1基因异常扩增的CAG重复序列，重复数分别为9次和59次

讨论

舞蹈样动作是一种症状的描述，也可称为舞蹈病，其病因包括获得性和遗传性两大类(表1)^[3，4]。获得性舞蹈病起病较快、病程短、无家族史，伴相应疾病的其他表现，生化检查和头颅影像学检查可有相应异常表现。而遗传性舞蹈病则一般起病隐袭，病程长，可伴有家族史。

遗传性舞蹈病的诊疗思路

分类当临床上考虑患者为遗传性舞蹈病时，一般根据家族史进行遗传模式的初步分类：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或伴性遗传。再根据患者的症状体征组合和一些特征性的实验室检测和辅助检查判定属于该遗传模式分类下的哪种疾病^[3]。遗传模式及各种疾病的症状体征组合见表2^[5]。

注：HD=亨廷顿病；HDL-1=Huntington’sdisease like1(类亨廷顿病-1)；DRLPA=齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩；SCA1-3=脊髓小脑性共济失调1~3型；PKAN=泛素激酶相关的神经变性病；ChAc=舞蹈-棘红细胞增多症；xk=血kell蛋白

在成人起病HD患者中，也有以共济失调、肌张力障碍、抽搐或PD样症状等起病^[21]。

HD确诊需依靠基因诊断。如无条件进行基因检测，则根据常染色体显性遗传家族史加上典型的三大主征(舞蹈样动作、认知功能障碍及精神症状)拟诊^[22，23]。

2.类亨廷顿病-1：类亨廷顿病-1临床上罕见。是朊蛋白基因(PRNP)8肽编码区(51~91号氨基酸)中一杂合的168bp或192bp(8个氨基酸的重复扩增)的插入引起，属于遗传性朊蛋白病的一种^[7]。主要临床表现与HD类似，家系中亦可有不典型HD表现或无舞蹈症状的患病成员。起病年龄为20~53岁，病程8.9~11.4年^[24，25]。

3.类亨廷顿病-2：在南非、美国、巴西等国家和地区报道较多，单倍体研究发现几乎所有的患者祖先均为非洲裔^[26]。在南非HD样表现的黑人患者中，15%为类亨廷顿病-2^[8]。临床表现与HD相似(84%患者可有舞蹈样动作)，平均起病年龄41岁(12~66岁)，病程约20年^[26]。该疾病编码亲联蛋白3的JPH3基因上CTGCAG核苷酸重复扩增引起。CTGCAG重复序列数与类亨廷顿病-2起病年龄呈反比。正常人群中，CTGCAG重复数为6~28次，而在类亨廷顿病-2患者中，重复数为44~57次，该重复数在传代中不稳定，可能扩增。

4.类亨廷顿病-3：类亨廷顿病-3在沙特阿拉伯一近亲结婚家系中被报道。患者起病年龄为3~4岁，病程最长>20年。临床表现包括舞蹈样动作、肌张力障碍、共济失调、步态不稳、癫和认知功能障碍。头颅MRI发现额叶和双侧尾状核萎缩。HTT阴性。致病基因定位于4p15.3。虽命名为类亨廷顿病-3，但隐性遗传和起病年龄早，均不符合类亨廷顿病的特点^[27]。

5.类亨廷顿病-4：类亨廷顿病-4即脊髓小脑性共济失调17型(spinocerebellarataxia17，SCA17)。由TATAbox结合蛋白(TBP)基因上CAG/CAA重复序列扩增引起。该重复序列数正常为25~40次，患者为49~66次，而41~48次携带者的外显率降低。起病年龄为19~48岁，起病年龄和CAG/CAA重复数呈反比。临床表现较丰富，以小脑性共济失调表现为主，而锥体外系表现、锥体束征、癫、痴呆和精神症状也可能突出^[9]。

6.DRPLA：DRPLA在日本人群中多见，中国人群中也有报道^[11]。该病由atrophin1(ATN1)基因上CAG重复序列扩增引起。正常CAG重复序列数为8~25次，而DRPLA患者为49~88次。传代过程中可出现不稳定扩增，起病年龄与CAG重复数呈反比。早发型患者临床表现主要是舞蹈样动作、共济失调、肌阵挛癫和认知障碍；而晚发型患者则以较轻的共济失调为主要表现。家系成员间可存在临床异质性^[28]。

7.神经系统铁蛋白病(neuroferritinopathy)：在英国坎伯兰人群中多见，法国和中国人群中也有报道^[29]。编码铁蛋白轻链的FTL基因突变引起该疾病。该病属于脑组织铁沉积性神经变性疾病的一种，基因突变引起病理性铁沉积及铁蛋白包涵体。舞蹈样动作和肌张力障碍(口及下颌肌张力障碍突出)最常见，还可有PD样表现、言语障碍、痉挛、小脑性共济失调、额叶综合征、痴呆和精神症状^[12]。血清铁蛋白可降低，MRI示脑中异常铁沉积，基底节囊变，双侧苍白球坏死。外显率为100%^[30]。目前仅报道了10个致病突变，集中于4号外显子上^[29]。

8.C9orf72突变相关的舞蹈综合征(C9orf72expansionrelatedHDphenocopy)：C9orf72是FTD和ALS的致病基因^[31]。2015年在HTT阴性的HD样表现的患者中也发现了C9orf72动态突变，占1.95%左右^[14]。携带C9orf72突变的患者70%为常染色体显性遗传家族史。患者平均起病年龄为42.7岁(8~60岁)。疾病早期精神症状和行为问题较明显。运动障碍也是一重要的临床表现，包括舞蹈样动作、肌张力障碍、肌阵挛和震颤，多合并认知功能障碍，尤其是执行功能障碍^[14，32]。C9orf72基因1号内含子区域内GGGGCC重复序列的重复扩增导致疾病发生。目前认为，重复次数>60次可致病，最高可达4000次以上。

9.舞蹈-棘红细胞增多症(chorea-acanthocytosis，ChAc)：ChAc是神经棘红细胞增多症中一种。中青年起病，临床表现以舞蹈动作为主，一些患者也可表现为PD样症状，肌张力障碍常见，主要在口面部及舌部，导致构音障碍和吞咽困难，引起体重下降。认知功能下降和精神症状也较常见。半数患者伴癫，也可伴有肌病，表现为进行性远端肌无力和肌萎缩。平均起病年龄30岁左右。头颅MRI有尾状核萎缩。电镜检查外周血发现棘红细胞增多(>3%)。大部分患者血清肌酸激酶升高。还可伴有周围神经病。致病基因VPS13A包含74个外显子，突变分布较分散，包括点突变、移码突变、无义突变、剪接突变以及大片段重复缺失^[15]。

诊断ChAc需要行基因检测，如无条件行基因检测，可基于特征性的临床表现、外周血电镜发现棘红细胞(>3%)和血脂检测拟诊。男性患者需注意是否为McLeod综合征，后者表型可与ChAc类似(www.uptodate.com)。

10.泛素激酶相关的神经变性病(pantothenatekinase-associatedneurodegeneration，PKAN)：PKAN即Hallervorden-Spatz综合征，是最常见的NBIA^[33]。典型的PKAN临床表现主要为锥体外系症状，包括口面部在内的全身型肌张力障碍，PD样强直，痴呆导致的行为改变以及视网膜色素变性，平均起病年龄为3~4岁(0.5~12岁)，进展较快。不典型PKAN起病年龄相对晚，平均起病年龄为13.6岁(1~28岁)，进展相对较慢，以言语障碍为主要表现，包括重复言语、语言急速和构音障碍，可有舞蹈样动作。角弓反张是PKAN特征性表现^[16]。头颅MRI示检测出铁沉积，表现为T2加权上苍白球内侧中央高信号，伴周围低信号(铁沉积)，称为“虎眼征”，是PKAN特征性表现，在疾病早期就会出现。

11.McLeod综合征：是神经棘红细胞增多症中一种，临床与ChAc类似，有舞蹈样动作、癫、周围神经病和肌病，也有肝酶和肌酶升高。扩张性心肌病和心律失常是该病特征，可能导致突然死亡。为X连锁隐性遗传^[18]。

基因检测的策略

目前，二代测序方法无法检测动态突变，因此基因的动态突变和点突变需要分别检测。遗传性舞蹈病基因筛查策略目前国外推荐按基因突变频率进行筛查，筛查依次为HTT基因(HD)、C9orf72、TBP(SCA17)。如为阴性，则根据临床表现进一步筛查ATXN1~3(SCA1~3)、PRNP(类亨廷顿病-1)、JPH3(类亨廷顿病-2)、ATN1(DRPLA)、VPS13A和XK、FTL等^[32]。但根据目前实际情况，按上述顺序检查，所花费时间长，且费用较高，故根据临床实践，建议可先行HTT基因检测，如为阴性再根据患者临床特点选择动态突变筛查(包括C9orf72、SCA1、2、3、17、36和DRPLA等)或与舞蹈病相关基因的靶向测序(图4)。如为隐性遗传疾病，当筛出2个致病位点时，需行父母基因检测验证证实，确定为复合杂合突变后才能定其致病性。

在基因检测发现致病基因后，可根据基因检测结果补充相应的实验室检测和影像学检查进一步证实基因突变和临床表现的相关性。

本病例1~3的先证者均进行了HD的致病基因HTT检测。病例1先证者HTT基因检测发现异常，因此诊断为HD。而病例2和病例3的HTT基因检测均为正常，考虑病例2为常染色体隐性遗传，因此进行了舞蹈病相关基因的靶向测序。病例3为常染色体显性遗传，考虑可能的致病基因均为动态突变，因此进一步送检动态突变相关基因。

总结与展望

本研究通过总结分析3例遗传性舞蹈病病例的临床资料，介绍了舞蹈病的分类、各种遗传性舞蹈病的临床特点、诊疗思路以及基因筛查的选择方法。由于遗传性舞蹈病为单基因病，发现相关致病基因的异常基本上能明确诊断。尽管如此，在基因检测明确致病突变后，根据基因检测结果补充相应的可能异常的实验室检查和辅助检查仍非常重要，是架起临床症状体征和异常基因间的桥梁。将来的研究方向在于寻找更多的生物标记物预测疾病的发生时间、发展速度和严重程度。

参考文献（略）