生物人工肝治疗慢性重型肝炎一例报告
【病例摘要】
高××，男，43岁，湖北省随州市人，职业：干部。主诉：肝病史26年，乏力、腹胀4个月，加重10天。
现病史：26年前体检发现乙肝表面抗原阳性，肝功正常，无不适，未予治疗。此后间断复查，ALT波动于100 U/L左右，间断服用“保肝”药物。
2年前，无诱因自觉明显乏力，尿黄，黄疸进行性升高达400μmol/L，HBV-DNA为3.32×106 copies/ml，诊断为“病毒性肝炎，乙型，慢性，重度”，经积极治疗后痊愈出院。
4个月前，无明显诱因再次出现乏力、尿黄如浓茶、进食后腹胀，于当地医院及武汉协和医院治疗，总胆红素最高达400μmol/L，HBV-DNA106 copies/ml，PTA最低为23%。诊断为慢性重型肝炎。先后行5次血浆置换治疗，总胆红素波动于199.5～375μmol/L之间，并予贺普丁抗病毒治疗，复查DNA定量7.434×103 copies/ml。患者自觉乏力腹胀逐渐加重，为进一步治疗于2006年5月25日入院。既往史、个人史、家族史无特殊。
查体：生命体征平稳。神情，精神弱，面色晦暗。全身皮肤巩膜重度黄染，蜘蛛痣阴性，肝掌阳性，未见淤斑。心肺查体未见异常。腹饱满，肝脏肋下未及，脾脏肋下可及2 cm。全腹无压痛、反跳痛、肌紧张，移动性浊音阴性。双下肢无浮肿。神经系统查体未见异常。
入院后实验室及辅助检查：
血常规:
WBC 6.5×109/L，
N55.3%，HGB 97 g/L，
PLT 120×109/L；
凝血项：
PT 24.6 s，
PTA 23.97％，
INR 3.28，
FIB<140 mg/dL；
肝功及生化：
ALT 84 U/L ,
AST 120 U/L，
TBIL 595.7μmol/L，
DBIL 268.8μmol/L，
D/T=0.45，
ALB 41.8 g/L，
A/G=1.91，
GGT 213 U/L，
AKP 236 U/L，
PA 81 mg/L,
TBA 234μmol/L，
CHE 3 929 U/L,
BUN 7.7 mmol/L,
Cr 41μmol/L，
Glu 3.15 mmol/L.
K+ 4.56 mmol/L，
Na+ 123 mmol/L，
Cl- 126 mmol/L；
超声：肝脏包膜成波纹状，回声粗糙，脾厚径4.0 cm，PV 11 mm，sv 7 mm，腹水阴性。
HBVM：HBsAg，HBeAg，抗HBc阳性。
HBV-DNA<103 copies/ml。
初步诊断：病毒性肝炎，乙型，慢性重型，中期，电解质紊乱（低钠血症）。
诊断依据：
乙肝病史26年，多次查乙肝五项、HBV-DNA阳性、肝功反复异常。查体面色晦暗，肝掌阳性，脾大，超声示弥漫性肝病表现，包膜波纹状，均支持慢性肝病。本次发病起病较缓，总胆红素大于正常值上限10倍，PTA低于40%（23％），慢性重型肝炎，中期诊断明确。同时合并有低钠血症。根据目前检查结果，可除外肝癌及肝外梗阻性黄疸。
存在问题：
1.该患本次起病较缓，是否存在肝硬化，如何与肝硬化所致慢性肝衰竭相鉴别？
2.该患经系统内科治疗，包括抗病毒治疗和多次人工肝血浆置换治疗，肝功没有明显恢复，下一步应如何治疗？目前已经给予常规保肝、抗病毒、抗氧化、抑酸、调节肠道菌群等治疗。
同意住院医生的诊断和治疗方案。
关于鉴别诊断问题,即该患肝硬化是否存在，是否诊断的问题：
从目前的辅助检查结果看，支持肝硬化的证据有：肝脏包膜成波纹状，脾大；不支持的证据有：没有白蛋白下降和白球比倒置，没有腹水等门脉高压表现，没有脾功亢进，但这些都不足以否定肝硬化的诊断。
因此，可进一步行肝脏CT和胃镜检查，以进一步明确该患是否具有肝硬化基础。但是，根据2000年西安会议的诊断标准，重型肝炎可在慢性肝炎或肝硬化基础上发生，因此，符合重型肝炎诊断标准后，只诊断为重型肝炎，不再诊断为肝硬化。该患此次发病缓慢，但是达到重型肝炎的诊断标准的时间仍在半年之内，因此不诊断为肝硬化，如果超过半年，则考虑为诊断为肝硬化肝衰竭。在诊治方面，除进行肝脏CT和胃镜检查外，应检查其他病毒标志物，详细追问病史，仔细体检并进行相关检查，千方百计寻找肝衰竭的诱发因素。在治疗方面，同意目前的治疗方案。此外，尽管前期血浆置换效果欠佳，但是患者在找到合适的供体之前，仍可进行血浆置换治疗，为进行肝移植创造条件。
同意以上诊断和治疗意见。
该患现在面临的主要问题是治疗方案的选择。这取决于对患者预后的正确估计。肝移植，理论上讲，如果近期死亡率高于于肝移植死亡率时则可以考虑肝移植。目前评价终末期肝病的最佳模型是美国器官移植分配网络所采用的终末期肝病模型（Model of end stage liver disease，MELD指数）。该模型来源于肝硬化人群，经过全世界多家临床机构的验证，能够很好地预测各类肝硬化患者的近期生存率。但是，美国肝脏病协会于2005年发表的《急性肝衰竭的处理》中指出，该模型并不适合于急性肝衰竭患者的肝功能评价和预后估计。由于目前还没有合适的、被普遍接受的预后模型，因此MELD指数也常常被用于重型肝炎肝衰竭的评价。国内的研究表明，在这方面MELD指数要优于CTP评分和Child分级。该患者的评分为33分，3个月的病死率为83％，MELD指数高于32分的患者，肝移植手术的风险明显增加。该患经过积极内科治疗和5次人工肝治疗，病情仍未明显缓解，因此应该尽早肝移植治疗，以防病情越来越重，增加肝移植的风险。
【1-主任医师】
同意以上各位医师的意见。
以目前的医疗水平，在内科、人工肝支持和肝移植等三种方法进行选择，的确应该考虑肝移植。可以先行血浆置换治疗，缓解病情，尽快请外科会诊，决定是否进行肝移植。另外，还有一个新办法，即生物型人工肝治疗。
生物型人工肝是美国VTI公司发明的新型人工肝，其核心是四个生物反应器，其内含有约400克的C3A细胞。该细胞具有很强的合成功能，如合成白蛋白、转铁蛋白、第Ⅴ和第Ⅶ凝血因子、抗纤维蛋白酶3、补体C3、a-1抗胰蛋白酶和甲胎蛋白等。此外，细胞还具有很多接近正常人肝细胞水平的重要代谢系统，如糖原异生、尿素合成、葡萄糖、半乳糖和利多卡因的代谢等。与传统的非生物型人工肝相比，具有强大的优势。在美国进行的I期和II期临床试验中，初步显示了较好的疗效，目前，经国家食品药品监督管理局批准，正在北京佑安医院进行III期临床研究。
如果患者同意，可选择生物型人工肝进行最后的尝试，如果肝脏能够恢复，则可以避免肝移植。
现在向各位医生介绍一下该患者近期的诊治情况。
该患进行了胃镜检查，发现轻度食道静脉曲张，肝脏CT提示肝脏外形轻度异常，脾大8个肋单元。这些结果支持肝硬化的诊断，说明该患在发生重型肝炎之前已经发展至肝硬化。
该患于入院后一周即5月31日行血浆置换治疗一次，总胆红素由治疗前的470.9 μmol/L降至治疗后的221.6 μmol/L,但是6月7日再次反弹到463.08μmol/L，此时PTA为41.56%。经患者同意，决定给予组合型生物人工肝治疗。
于6月7日给予血浆置换＋血液滤过治疗，治疗后胆红素为268.7μmol/L。
于6月8起给予生物人工肝治疗72小时，治疗结束时TBil为151.7μmol/L，PTA 23.5％。患者自觉食欲体力均可，有轻度腹胀。查体基本同前，其余实验室检查基本正常。
6月14日复查肝功，胆红素上升至285.5 μmol/L。
目前应用的药物有甘利欣、极化液、谷胱甘肽、苦黄、阿斯欣泰等。由于黄疸仍有明显上升趋势，请示下一步治疗方案。
该患在生物人工肝治疗期间，胆红素持续下降，分析可能与C3A细胞的解毒功能有关。由于在治疗中持续应用肝素抗凝，因此PTA在治疗中逐渐下降。虽然肝脏在三天的时间内得到足够的支持和C3A分泌的促肝脏再生因子的刺激，有所恢复，但是三天的治疗时间毕竟较短，因此，胆红素反弹是可以理解的。因此，现在关键的问题是如何进行下一步治疗，保持人工肝的治疗成果。
我同意二位医生的分析。
先让我们来分析一下患者目前的情况。患者现在腹部有轻度压痛，但移动性浊音阴性，且超声未发现腹水。没有腹水，血象基本正常，不能就完全除外腹膜炎，特别是目前有腹部压痛，提示患者可能存在没有腹水的腹膜炎。根据重型肝炎发病的二次打击学说，肠道和感染所致的内毒素血症是加重肝脏损害的重要因素，因此应该积极控制感染，减轻内毒素血症。鉴于腹腔感染一般为以革兰阴性菌为主的混合感染，建议加用头胞三代，如舒普深，进行抗感染治疗。同时，查中毒颗粒、血沉等，进一步寻找感染的证据。
同意各位医师的意见。
加用舒普深，并且应用胸腺素α，提高患者抗感染能力。药物治疗方面，建议从简。因为该患者肝脏功能尚未完全恢复，过多的药物会加重肝脏负担，阻碍肝脏的恢复，起到反作用。因此，建议保留一组甘利欣、极化液，和谷胱甘肽，以及抑制胃酸、调解肠道菌群的药物以及抗感染药物，其他药物均停用。
【诊疗结局】
该患经过治疗方案调整，各项指标逐渐恢复，于8月2日出院时PTA 50％，TBIL为113.9μmol/L随访至8月28日，PTA为58％，其余结果基本正常。
【经验总结】
生物型人工肝是一项新技术，它与非生物型人工肝的根本区别在于机器内含有活的细胞或组织，例如永生化细胞系，动物细胞，肝脏干细胞等。它应该能够模拟人肝细胞的功能，例如合成和解毒功能，从而更好地代替肝脏。
本病例应用的生物型人工肝是美国VTI公司发明的ELAD生物人工肝，其采用的细胞是C3A细胞株，目前正在国内进行III期临床试验。
本病例是ELAD生物人工肝治疗成功的一个典型病例，其治疗作用还有待于进一步验证。