4月20日，瑞士制药公司Idorsia宣布，其候选药物双重食欲素受体拮抗剂daridorexant在针对失眠患者的首项关键性III期临床试验中表现积极，显著改善了患者的睡眠始发、睡眠质量和日间表现。自20世纪90年代末，Idorsia就已着手开发daridorexant（此前被称为nemorexant），它是一种双重食欲素受体拮抗剂。食欲素是一种调节觉醒的神经肽，能够刺激多条导致觉醒的信号通路。Daridorexant通过阻断食欲素的功能抑制失眠症患者中过度活跃的觉醒通路。这与大多数睡眠药物（如苯二氮卓类药物）的作用机制不同，后者通过广泛镇静大脑，使患者第二天出现“宿醉”感，即由于药物在体内存留的浓度较高而导致的头晕、困倦、疲乏和定向障碍等。食欲素刺激多条促觉醒的信号通路（图片来源：Idorsia官网）Daridorexant的这一III期试验共招募了930例成人（39.1% ≥ 65 岁）失眠患者，使用了两种药物剂量，25和50 mg。研究人员利用多导睡眠监测技术来测量入睡所需时间以及睡眠维持时间，即主要终点；总睡眠和日间表现为次要终点，通过采用问卷和睡眠日记来测量。在实施治疗后一个月和三个月进行分析显示，daridorexant显著改善了患者的睡眠始发和睡眠维持能力。安全性方面，在两种药物剂量下，安慰剂组和daridorexant组的不良事件发生率相当。在双盲研究期间，25和50 mg daridorexant治疗组中均有37.7％的患者出现了治疗期不良事件（Treatment-emergent adverse events ，TEAE），安慰剂组的这一数据为34.0％。最常见的TEAE是鼻咽炎和头痛，发生率超过3％，高于安慰剂组。而相较于daridorexant治疗组（25 mg，2例；50 mg，3例），安慰剂组的严重不良事件数量更高（7例）。此外，根据独立盲法评估，所有组中潜在的嗜睡样症状（该症状用于指示白天睡眠过度）是平衡的，且每天早晨通过视觉模拟量表对患者进行评估，均没有发现次日早晨有残留效应，同时，患者也没有出现反弹性失眠，或停药后的戒断症状，也未观察到自杀、自杀意念或自我伤害。Idorsia首席科学官Martine Clozel博士说：“Daridorexant并不是偶然发现的，我们的研究团队自1998年首次对食欲素及其受体进行研究以来，一直非常努力地寻找一种双重拮抗剂。这种分子不仅要能够快速起作用，其作用持续时间还要有“夜间足够长、日间足够短”的特点，以避免在次日早晨残留任何负面的活性。今天我们分享的这项研究结果非常有价值，它证明了我们坚持了20多年的项目是正确的。“Idorsia全球临床开发负责人Guy Braunstein则表示：“我们这项关键性研究的结果揭示了daridorexant对失眠患者的明显益处。而且，这是首个证明一款失眠药品可以改善患者日间感受的研究。”据统计，全世界大约有30%的成人患有失眠，其中大部分人失眠症状会持续数月至数年。目前，全球已有两款食欲素受体拮抗剂被批准用于治疗失眠症患者，分别是默沙东的Belsomra和卫材的Dayvigo。Idorsia称，daridorexant第二个验证性III期研究（测量10、25和50 mg三种剂量，治疗时间也为3月）的结果预计在今年晚些时候公布。如果一切顺利，公司将于2020年底向美国FDA申请批准daridorexant。值得一提的是，Idorsia还将开展一项长达40周的扩展研究，以评估3种剂量daridorexant的疗效，获得该药长期治疗失眠患者的数据。期待这款疗法能够成为失眠症患者更好的选择。参考资料：
1# Idorsia’s Drug Improves Sleep in First Phase III Trial for Insomnia（来源：LABIOTECH.eu）2# Idorsia announces positive results in the first Phase 3 study of daridorexant with improved overall sleep and daytime performance of patients with insomnia（来源：Idorsia官网）3# Idorsia Company Presentation（来源：Idorsia官网）4# 有效改善失眠！卫材新药获FDA批准上市（来源：医药魔方）
