棋逢对手：晚期肾癌二线治疗依维莫司和阿昔替尼谁更胜一筹？

肾细胞癌（RCC）是原发于肾脏的恶性肿瘤，我国肾癌发病率呈逐年上升趋势。肾癌患者规范治疗和全程管理至关重要，对于不同阶段的肾癌，治疗目标是不同的，治疗方法也是不同。靶向治疗已成为晚期肾癌的主要“武器”。晚期肾癌二线治疗的靶向药物在我国主要有依维莫司（mTORi）和阿昔替尼（TKI），二者作用机制各不相同，临床研究结果难分伯仲，国内外也缺乏二者头对头研究。近日，由复旦大学附属中山医院泌尿外科郭剑明教授带领的团队《依维莫司与阿昔替尼二线治疗转移性肾细胞癌的临床疗效及不良反应比较》的研究结果正式公布发表，为此中国医学论坛报记者在世界肾脏日采访了复旦大学附属中山医院郭剑明教授和胡骁轶博士，请他们为我们做详细解读，揭开对战结果。

郭剑明

教授，主任医师，博士生导师

复旦大学附属中山医院泌尿外科主任

中国医师协会泌尿外科分会委员，中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、机器人学组委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常务委员，CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会委员，上海市中西医结合泌尿男科分会副主任委员，上海市激光学会激光医学泌尿外科分会副主任委员，亚洲男科学协会常委，国际尿石症联盟委员，《中华泌尿外科杂志》等编委

胡骁轶

医学博士

复旦大学附属中山医院泌尿外科主治医师

中国中西医结合学会男科专业委员会青年学术委员会委员，中华医学会会员，上海市中西医结合学会会员，《中国临床医学》、《泌尿外科杂志（电子版）》特约审稿人。

01

《依维莫司与阿昔替尼二线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的临床疗效及不良反应比较》这项研究是迄今为止国内晚期肾癌二线治疗依维莫司与阿昔替尼头对头对比的第一个研究，为mRCC的临床治疗提供了循证依据，该项研究的初衷和设计方法是什么？

mRCC的治疗一直是临床中比较关注的问题，从最开始的干扰素、白介素到后来的靶向治疗，再到如今新兴的免疫检查点抑制剂，药物不断推陈出新，给临床选择带来了新机会，同时也带来了新挑战。如何排兵布阵？如何最优化选择药物为患者带来最佳临床治疗效果？关于晚期肾癌靶向治疗全程管理，在治疗期间，临床医生应该利用不同类药物的特点，为患者制定合理的治疗方案，从一线到二线再到后线治疗，帮助患者获得更长久生存同时减少不良反应确保生活质量，这也就是全程治疗的理念。当一线分子靶向药物治疗失败后，二线分子靶向药物的选择显得至关重要。临床上依维莫司和阿昔替尼均被国内外指南推荐，可用于转移性肾癌的二线靶向治疗，然而选择依维莫司还是阿昔替尼尚无定论，研究结果也有不同。两者的疗效和不良反应之前国内外研究没有直接明确的比较结果，为此我们希望通过这项回顾性研究找到一些答案，一探究竟。

这项研究回顾性分析了2008年5月至2018年10月复旦大学附属中山医院收治的44例一线靶向药物（舒尼替尼）治疗后疾病进展（或不耐受）的mRCC患者的临床资料。根据二线治疗方案，将患者分成依维莫司组（依维莫司 10 mg，qd，n=25）及阿昔替尼组（阿昔替尼 5 mg，bid，n=19），以此比较两组的疗效和药物不良反应。值得一提的是，我们尽量保证本次研究的纳入患者他们的基线值（一线治疗方案）接近一致，减少一线治疗的不同对研究结果的影响。之后对44例病例进行了长期随访（中位随访时间7.5个月，最长随访时间40.0个月），随访工作由专人负责，连续进行，保证了数据的完整性和真实性。

02

本次研究的结果如何？为临床实践带来哪些启示和指导意义？

研究结果发现，依维莫司组无进展生存时间（PFS）为2.0~40.0个月，中位 PFS 为 7.0个月；阿昔替尼组 PFS 为 2.0~11.0个月，中位 PFS 为 4.4个月（P=0.032）。依维莫司组总生存时间（OS）为 2.0~40.0 个月，中位 OS 为 9.0 个月；阿昔替尼组 OS 为2.0~11.0 个月，中位 OS 为 5.6 个月（P=0.029）。客观反应率（ORR）方面，依维莫司组 12.0%（3/25），阿昔替尼组 15.7%（3/19）；疾病控制率（DCR）：依维莫司组 88.0%（22/25），阿昔替尼组 78.9%（15/19）。依维莫司组常见不良反应为口腔炎及乏力，阿昔替尼组常见不良反应为腹泻及肝功能损害。两者疗效比较依维莫司优于阿昔替尼，两者安全性无明显差异，故初步的观察已经显示，对于晚期mRCC 依维莫司治疗具有优势。

我们在分析研究结果时发现，相较欧美患者，依维莫司的剂量更加适合中国患者人群，效果也更好。随着临床医生对患者优化管理的重视和不良反应预防处理能力提升，有利于加强患者的依从性，通过长期随访的经验累积，证明依维莫司安全可控，保证患者生活质量和满意度，有利于患者坚持长期治疗，帮助患者获得“更长久的生存和更高质量的生活”。此外依维莫司已进入国家医保目录，医保报销后每月只需花费两千元左右（按30%自付比例报销计算），大大降低了药物治疗的经济负担，性价比高。因此，综合获益考虑临床上mRCC二线治疗时可优先选择依维莫司。

03

探泌mTOR抑制剂在治疗mRCC上的发展前景和研究方向？

mTOR信号通路在维持正常的细胞生理功能和肿瘤发生中都有重要作用，是调控细胞功能的“ 主开关”。肾癌的发生、发展过程中存在着mTOR 信号通路的基因、蛋白异常。Record-1全球多中心注册研究证实依维莫司治疗晚期肾癌患者取得了良好的临床疗效。国内开展的多中心注册研究（L2101 研究）对依维莫司的安全性及疗效进行了评估，结果表明中位PFS 为6.9 个月，高于Record-1研究的5.5 个月，说明中国患者可以从依维莫司中得到更多的获益。最新Record-4 研究也证实依维莫司作为二线治疗在一线治疗失败后患者的PFS长达7.8个月。mTOR抑制剂依维莫司在治疗晚期RCC患者方面取得了良好的临床疗效，是mRCC二线标准治疗的方案，尤其是中国患者可以从中得到更多获益。

未来，一是可以探索联合治疗。一项国际多中心Ⅱ期研究依维莫司联合仑伐替尼二线PFS长达14.6月，ORR提高到43.0%,OS时间达到25.5月，获益加倍。mTOR与TKI等其他治疗药物的联合治疗方案，发挥各自优势，通力合作延长患者生存期。二是借助基因突变检测技术，个体化治疗精准靶定适合mTOR抑制剂治疗的优势患者人群，RECORD-3研究显示 PTEN蛋白缺失、 PBRM1基因突变患者从依维莫司治疗中获益更明显。我们要不断学习国外的研究进展，但也不能照搬国外经验，要通过我们的数据得出适合中国人群的治疗方案。同时，我们也要将中国声音更多地带去国际舞台，让各国研究者看到中国的数据，听到中国的经验，相互借鉴，共同发展。

04

世界肾脏日郭剑明教授关爱寄语：

RCC是一类可以早发现早治疗的疾病，加强常规肾脏的B超检查，是早期发现疾病的重要手段；如果发现患有RCC，从手术到晚期靶向治疗等手段都可以为患者带去获益，因此，临床医生应该鼓励患者对治疗充满信心，同时叮嘱患者均衡饮食也格外重要，让我们与患者一起积极面对RCC的治疗，为延长生存时间、提高生存质量共同努力！

*仑伐替尼目前在国内尚未获批肾癌适应症，研究数据仅供临床专业人士参考！