炎症免疫过度激活诱导的PE转基因模型

成功妊娠需要母胎免疫耐受，过度的免疫激活和炎症反应在PE的病理生理机制中起关键作用。临床研究表明，PE孕妇血清和胎盘组织中的促炎性细胞因子如干扰素γ（IFNγ）、白细胞介素（IL）6等水平升高［38］，而抗炎性细胞因子IL‑10和IL‑4水平降低［39］。Chatterjee等［39‑40］和Lai等［41］构建了IL‑4和IL‑10全身敲除的小鼠模型，发现这两个强抗炎细胞因子的缺乏均在妊娠过程中特异诱发了轻度的PE样症状，包括外周血促炎性细胞因子水平升高、胎盘炎症、高血压、蛋白尿和内皮功能障碍等。同时，Chatterjee等［39‑40］的结果提示，模型鼠IL‑4、IL‑10缺乏以不同机制加重toll样受体（toll‑like receptor，TLR）3 激活诱导的PE 样表现。Lai等［41］的模型鼠则提示IL‑10缺乏能加重环境低氧诱导的PE样症状。以上加重的症状均在重新补充相应的外源性细胞因子后得以缓解。此基因敲除模型证明了抗炎性细胞因子在PE中的保护作用，提示了外源性细胞因子对治疗PE的有益作用。

补体激活是构建母胎免疫耐受的重要分子过程。现已知PE孕妇体内存在补体级联失调。胎盘补体受体1相关蛋白（complement receptor 1‑related gene/protein y，Crry）缺失会导致胚胎死亡，Banadakoppa等［42］在孕鼠妊娠10.5 d时尾静脉注射多西环素，条件性诱导胎盘低表达Crry，研究发现，妊娠17.5 d 时胎盘组织中Crry 表达水平降低，血清补体C3水平增加，血压明显升高，胎盘重量减轻，胎鼠体重明显下降，但孕鼠无蛋白尿发生。该模型证实了补体与胎儿发育和血压之间的关系。补体组分C1q是由滋养细胞产生的能促进其侵入母体蜕膜的重要分子，在滋养细胞的迁移、侵袭和螺旋动脉重塑过程中起重要作用。C1q‑/‑雄鼠与野生型雌鼠杂交，雌鼠妊娠时呈现高血压、蛋白尿、内皮功能异常，血清VEGF水平降低、sFLT1水平升高和死胎增加，同时有胎盘形成异常及滋养细胞侵袭功能的障碍［43‑44］。该模型提示了补体系统通过调控滋养细胞侵袭能力在PE发病中的作用，此模型也适用于研究PE 带来的远期心血管不良影响［44］。