探营欧洲顶级生物技术产业集群：十家最强公司都在干什么
著名的童话国度丹麦，给世界带来的不仅有《海的女儿》《皇帝的新衣》等脍炙人口的童话故事，它带给世界的还有先进的生物技术和发达的药物研发。丹麦是一个医药强国，二十世纪获得的13个诺贝尔奖中，有5个都是医学奖。医药行业更是丹麦的一个支柱产业，在丹麦出口的商品中绝大部分是医药产品。
谈到丹麦的医药产业，最著名的莫过于坐落在哥本哈根的生物谷（Medicon vally），这是欧洲最大的生物技术产业集群，目前已经聚集了百余家大中小生物公司，不管是世界上最大的酶和微生物研发企业诺维信，还是历史悠久的多肽制药Zealand Pharma企业，都坐落在这座城市。
在哥本哈根有哪些著名的生物公司？有哪些前沿的生物技术？今天我们就来了解一下哥本哈根的十家知名生物技术公司（文中排名不分先后）。
TransCon降低药物释放速度，打造慢性病的“长效药”
对于慢性病患者来说，长期服药调理是不可避免的。按照医生指示配合治疗的行为被称之为“依从性”，而慢性病治疗的失败的一个重要原因便是慢性病药物的依从性不好，需要患者每日坚持用药，不仅麻烦，而且容易遗漏。
Ascendis Pharma是一家研发罕见病药物的生物公司，公司正在应用自主研发的TransCon技术，开发治疗罕见病的依从性良好的“长效药”，以满足当下的患者的需求。
公司首席执行官JanMøller Mikkelsen先生，毕业于丹麦欧登塞大学生物化学系，担任过LifeCycle Pharma、Novo Nordisk等多家生物公司的总裁，创建过Maxygen制药公司，有着十多年的行业从业经验。
Ascendis Pharma独创的TransCon技术结合了前药（prodrug）和持续释放技术（sustained-release technologies）的优势，通过控制注射的生理pH和温度条件，将药物保持原始形态释放，保证药物的最佳疗效，同时提前设计好活性母体药物的释放速度，放缓药物在体内的释放，从而显着降低治疗慢性病所需的注射频率。
图为TransCon技术原理（图片来自官网）
公司通过TransCon技术，建设了一个以罕见病药物研发为核心的制药平台，目前临床产品有TransCon生长激素，针对患有生长激素缺乏症（GHD）的儿童和成人，患有这种罕见疾病的人需要每日注射药物，TransCon技术可以将剂量减少为每周一次，目前正在进行3期临床试验。
同时，Ascendis Pharma正在将此技术应用于甲状旁腺功能减退症和软骨发育不全的实验性治疗，分别对应的进行到临床1期的产品TransCon PTH和处于临床前阶段的产品TransCon CNP。
此外，Ascendis Pharma与Roche Genentech公司合作，运用TransCon技术开发抗血管内皮生长因子（抗VEGF），这项合作的潜在价值约70亿美元。公司还与制药龙头企业Sanofi合作，研发用于治疗糖尿病的长效TransCon肽前体药物，这个产品市场价值保守估计10亿美元。
Ascendis Pharma成立于2007年，目前完成了两轮融资，分别是2007年融资的1760万欧元和2014年融资的6000万美元。截至2017年2月，该公司市值约在7.17亿欧元。
糖尿病患者的福音：一只神奇的糖尿病急救笔
Zealand Pharma是一家开发肽类药物的生物公司，公司致力于成为代谢和胃肠疾病领域的专业药物领导者。目前在糖尿病领域成果明显，已有两款糖尿病产品上市，并都已经授权给Sanofi公司。
Zealand Pharma的首席执行官Britt Meelby Jensen是比利时Solvay 商学院的工商管理硕士，拥有11年的Novo Nordisk从业经验。此前，Britt曾在McKinsey公司和Brussels欧盟机构都有工作过。
公司主要有两个系列的产品，一个是Glepaglutide，用于治疗短肠综合症和SBS。而另一个则是公司的亮点产品Dasiglucagon，一种即用型可注射笔，目前最先进的治疗糖尿病的产品，为严重低血糖症患者提供稳定的血糖补充。低血糖症在1型糖尿病患者中很常见，如果血糖下降过低可能致命，当血糖水平低于正常范围时，可以通过注射过多的胰岛素来缓解。临床3期试验表明，单剂量的Dasiglucagon可迅速增加1型糖尿病患者的血糖水平。
2017年，美国FDA和欧洲委员会都批准了Dasiglucagon用于治疗先天性高胰岛素血症（CHI）。
该公司成立于1998年，在2017年纳斯达克首次公开募股筹资7500万美元，为其糖尿病治疗渠道和即将进入第三阶段的短肠综合症治疗筹集资金。截至至2018年1月， Zealand Pharma市值约2.6亿欧元。
分化抗体疗法？看看欧洲最大生物公司如何治疗癌症
Genmab是一家研发抗体药物的生物公司，公司主要治疗癌症、炎症的等多种危及人类性命的疾病。该公司成立于1999年，是美国生物公司Medarex在欧洲设立的衍生公司，由丹麦著名投资人Florian Schönharting投资创立，成立之初由Medarex公司副总裁 Lisa Drakeman担任Genmab首席执行官。
2010年，Jan Van de Winkel被任命为Genmab的总裁兼CEO，Jan Van de Winkel在抗体疗法领域有着20多年的实战经验。他是300多种科学出版物的作者，并持有40多项专利和待批专利申请。
Genmab的核心技术是分化抗体疗法（Differentiated antibody therapeutics）。何为分化抗体疗法？简而言之，就是将病变的细胞（如癌细胞）视为一种人体“自生的抗原”，然后运用杂交瘤和重组DNA技术在体外生产能够与此类抗原特异性结合的抗体，作为癌症的治疗剂，注入患者体内进行抗体治疗。
我们的原生免疫系统会将外来的细菌、病毒视为抗原，而对自身的病变细胞则“视而不见”，也不会产生相应抗体。由正常细胞病变来的癌细胞拥有独特的“免疫逃逸机制”躲过了免疫系统的识别，从而在患者体内大量增殖。患者自身免疫系统已不能产生相应抗体，Genmab的做法就是直接向患者体内注射相应抗体，达到治疗癌症的效果。
而注入的抗体主要有三类：HuMAb® 、DuoBody®和antibody drug conjugates（ADC）。
HuMAb®是采用专利技术UltiMAb ®从转基因小鼠体内生产并提取的适应人体免疫反应的抗体，其中UltiMAb ®技术是由Medarex授权得来；
DuoBody®是一种体外合成的双特异性抗体，能够改变导致患者不能进行病变细胞免疫应答的IgG4抗体的形状，从而减缓病变细胞的恶性增殖。此项技术被称为UniBody®，由Genmab自主研发；
ADC即抗体-药物偶联物，通过使用识别肿瘤细胞上的特定靶点，优先将治疗剂递送至这些病变细胞，杀死恶性细胞的同时保障正常细胞的健康。
“从始至终，Genmab就一直非常注重产品而非技术，”公司首席执行官Jan van de Winkel 表示，“我们认为，只有产品才能创造一个真正强大的公司。”
说到产品，Genmab已经有两款产品上市，分别是Arzerra®（ofatumumab）和DARZALEX™（daratumumab）。其中Ofatumumab被批准用于治疗某些慢性淋巴细胞白血病（CLL）适应症，Daratumumab 被批准用于治疗多发性骨髓瘤。除了这两款产品，该公司还在研发包括宫颈癌、卵巢癌、帕金森在内的11种疾病的临床药物，和开展20余种合作开发的临床前项目。
Genmab除了1999年200万美元种子轮融资外，已完成四轮IPO上市融资，首次公开发行是在2000年，分别于同年4月和6月完成融资480万美元和4050万美元，后续在2009年、2010年又完成2300万美元和1.34亿美元的融资。目前市值约129亿美元，成为欧洲最大的生物科技公司。
克服单克隆抗体治疗局限，重组多克隆抗体开创癌症新疗法
Symphogen是一家研发重组多克隆抗体药物（recombinant antibody mixtures）的生物技术公司，公司抗体疗法主要治疗癌症、传染病和免疫球蛋白替代（immunoglobulin replacement）。
公司联合创始人兼前CEO Kirsten Drejer博士在制药和生物技术行业拥有30年的经验，在2016年8月Kirsten Drejer辞职并成为执行董事，公司CEO由原首席财务官Martin Olin担任。
Symphogen拥有一个药物发现平台Symplex和一个的药物制造平台Sympress的专利。目前，公司正在开发十余种药物，其中包括Sym004，一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）的抗体混合物；Sym009，一种治疗金黄色葡萄球菌感染的抗体；Sym013，六种人源化全长单克隆抗体的混合物等。
此外，公司正在开创运用mAb混合物作为治疗癌症的新方法，mAb混合物是由筛选后的多种成分组成，作为一种独立的药物进行开发,用以克服传统单靶单克隆抗体治疗的一些局限性。
Symphogen成立于2000年，目前完成了10轮融资，首轮融资是在2002年1月，融资金额1500万美元，最近依轮融资是在2015年10月，融资金额6750万欧元，该公司截至2018年7月，已总共筹集资金3.17亿欧元。
用药物削弱癌细胞免疫活性，IO Biotech带来治癌新思路
IO Biotech是免疫肿瘤领域的一名重要参与者，公司开发了一种破坏性免疫疗法（disruptive immune therapies）用以治疗癌症，使用多肽来调节T细胞的活性，释放免疫抑制细胞，发出削弱病变细胞免疫活性的信号，从而消除癌细胞。
该公司创始人兼首席执行官Mai-Britt Zocca博士是哈根大学医学微生物学和免疫学研究所、国立卫生研究院NIH、国家癌症研究所（NCI）的成员，在免疫肿瘤学方面拥有超过15年的经验，在OncoNOx和LevOss生物公司都担任过CEO，国际期刊发表25篇，拥有多项发明专利。
IO Biotech有一个专有的T-Win技术平台，这个平台能够识别具有双重作用机制的化合物，直接杀死免疫抑制细胞和肿瘤细胞，并间接激活T细胞效应物，从而产生强大的抗肿瘤反应。现目前，该公司的主要针对IDO和PD-L1的两种先导化合物进行临床开发，临床产品有IO102、IO103、IO130等，其中IO102用于治疗NSCLC和黑色素瘤，正进行到临床1/2试验阶段。
2014年，IO Biotech与MSD进行临床合作，展开IO102与KEYTRUDA®（pembrolizumab）联合治疗转移性非小细胞肺癌患者的治疗项目。在2017年3月，IO Biotech 与默克公司也签署了同样的合作，结合检查点抑制剂与IO102的组合治疗。期间，IO Biotech一直拥有IO102的全球独家销售权利。
IO Biotech成立于2014年，只在2016年融资过一次，由Lundbeckfonden Ventures投资的1100万欧元。
Orphazyme专研热休克蛋白，恢复折叠错误的蛋白质的三维结构
Orphazyme是一家研发罕见病药物的公司，公司主要针对因蛋白质折叠错误导致的疾病进行创新疗法的研发。公司CEO兼联合创始人Anders Hinsby是哥本哈根大学医学博士，丹麦生物技术协会理事会成员，曾任BankInvest Biomedical Venture和系统生物学助理教授。
该公司药物研发的技术是围绕热休克蛋白展开的。热休克蛋白是保障细胞正常工作运行的一种细胞天然保护机制，能使其他蛋白质正常工作，并防止错误折叠的蛋白质和功能失调的细胞回收后产生毒性，相当于是细胞的救生员。而Orphazyme研发一种热休克蛋白的应激反应蛋白刺激热休克蛋白的增加，从而治疗相关疾病。
而这种刺激热休克蛋白增加的物质即药物Arimoclomol，它能促进蛋白质恢复正确的三维折叠结构，让细胞的蛋白质聚集体和溶酶体保持平衡。可用来治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）、散发性包涵体肌炎（sIBM）、Niemann-Pick疾病C型（NPC）和戈谢病四种罕见病，临床试验分别进行到III期、II / III期试验、II / III期试验、II期概念验证试验阶段。公司预计第一个上市的产品在2020年。
同时，Orphazyme目前也在研发一系列新的热休克蛋白（HSP）扩增药物，用以恢复蛋白质错误折叠的其他类疾病。
Orphazyme成立于2009年，目前已完成5轮融资，最近一轮融资是在2017年3月，筹集资金1400万欧元，累计融资5000万欧元。
研究半乳糖凝集素，Galecto Biotech专治特发性肺纤维化
Galecto Biotech公司取名于该公司的核心技术半乳糖凝集素调节剂（galectin modulators），公司通过对半乳糖凝集素和半乳糖凝集素调节剂十余年的研究，致力治疗纤维化、癌症和炎症等多种严重疾病。
该公司是由Ulf J. Nilsson博士、Hakon Leffler博士、Tariq Sethi博士和Hans T. Schambye博士联合创立，其中Hans T. Schambye博士还兼任公司CEO，是Odense大学和Copenhagen大学的医学博士，曾在ReceptIcon和Gastrotech Pharma公司担任过首席执行官，在医疗生物领域有着丰富的药物研发经验。
Galecto Biotech公司的主要产品Galectin-3抑制剂TD139，是一种能驱动多种免疫作用和炎症过程的分子，可阻断半乳糖凝集素-3与碳水化合物结构的结合。TD139参与细胞的生长、分化、凋亡的多个过程，用以治疗特发性肺纤维化（IPF）疾病。IPF一种不可逆转的肺部疾病，是特发性间质性肺炎中最常见的一种。目前TD139进行到临床IIa期试验。除了TD139，该公司的临床产品还有GAL-400、GAL-200、GAL-300，分别用于治疗脂肪性肝炎（NASH）、Ocular（眼部疾病）和肿瘤。
Galecto Biotech成立于2011年。目前完成了三轮融资，最近一轮融资是在2018年10月26日，融资金额7900万欧元，主要由OrbiMed和Ysios Capital参与投资。迄今，该公司累计融资8900万欧元。
曾与美国国防部合作，这家公司研发天花等强传染病疫苗
天花在上个世纪八十年代便已绝迹，但天花病毒的病原体却还保存在美国和俄罗斯的两个实验室当中进一步科学研究。世界卫生组织表示，天花也可能会因为生物恐怖袭击而卷土重来，我们对强传染病的研究永远不能停歇。
Bavarian Nordic是一家生产活性疫苗的生物公司，公司业务主要集中在生物防御、传染病和癌症三个领域。Bavarian Nordic研发的产品包括天花、埃博拉和HIV等强传染病的疫苗，并且已和美国国防部合作研发伯克氏菌（Burkholderia mallei）等细菌的疫苗，以应对潜在的生物恐怖袭击。
Bavarian Nordic首席执行官Paul Chaplin先生是英国Bristol大学免疫学博士，曾在Bavarian Nordic GmbH有限公司担任总经理，研发传染病疫苗，后于2014年升职为Bavarian Nordic总裁兼首席执行官。
公司开发了具有专利的MVA-BN®技术，这项技术源于改良的痘苗病毒安卡拉病毒（MVA）。公司运用MVA-BN®技术成立的活病毒研发平台，开发了IMVAMUNE®非复制天花疫苗，该疫苗在欧盟和加拿大获得批准。此外，公司在传染病领域还开发了RSV、HPV和埃博拉的活性疫苗，同时与Janssen合作，又开发了HBV和HIV疫苗。
除了传染病疫苗，该公司还寻求将疫苗应用到肿瘤领域。目前正在测试肿瘤的四种不同的检查点抑制剂，针对肺癌、结直肠癌、膀胱癌等多种癌种研发临床疫苗。
Bavarian Nordic成立于1994年，在今年8月从欧洲投资银行获得3000万欧元贷款，截至2018年1月，市值达到7亿欧元。
将酶和微生物应用扩展到10余个行业，产品已推向130多个国家
洗涤剂、纺织、食品、皮革、造纸、饲料、啤酒酿造、淀粉制糖、燃料乙醇、高尔夫草坪等这些毫无关联的行业，如果能有一家公司能将其紧密联系在一起，是不是好奇这家公司到底是研发什么的？
的确有这样一家公司，来自哥本哈根的诺维信（Novozymes）生物技术公司。诺维信对酶和微生物的研究如果说全球第二，那就没人能居第一了。诺维信开发酶的投资占全球行业投资的2/3，工业酶市场份额占比48%。在这个领域他们已经向130多个国家推出了700多种产品，包括洗涤剂、生物燃料、食品等多种类型的产品。
诺维信的成立可以追溯到1925年，当时Harald和Thorvald Pedersen兄弟成立了Novo Terapeutisk Laboratorium公司。2000年，Novo Terapeutisk Laboratorium拆分成三家独立的公司，分别是Novo、Novo Nordisk和Novozymes（诺维信），可以说诺维信就是Novo集团的一部分。
诺维信的首席执行官Peder Holk Nielsen多年来一直就职于Novo集团多个部门，2013年开始担任公司CEO。他拥有丹麦工业大学 (DTU) 化学工程博士学位，是B20 能源、气候和资源再利用特别工作组的联合主席，同时还是美国国际商业理事会成员。
诺维信基于酶和微生物研发的环保产品不胜枚举，简单介绍几款。公司研发的Novozymes Medley® 复合酶可以解决多种污渍，复合酶混合物中的每一种酶都有对应的特定污渍，满足洗涤的各种需求；而公司精心挑选出的Novozymes BioRemove 2300 微生物混合物，具有独特的碳氢化合物降解能力，使废水TSS降低了26％，让废水生化需氧量(BOD)保持在容许水平以内，每年可为一个石化废水设施节省 12 万美元。
此外，诺维信在去年启动了一项开放式创新项目，鼓励企业家去开发更便捷的水检测方法，以便在水处理不足的地方能够更快的检测到受细菌污染的水，以解决18,000多名儿童的饮水问题。
Novozymes非常注重中国市场，在中国和许多企业都有密切的合作，在洗涤剂行业分别与立白、纳爱斯、蓝月亮有合作；在淀粉工厂行业与梅花、中粮等都是重要的长期合作伙伴。该公司在2014年融资1750万美元，于2015年又融资660万美元，目前诺维信市值144亿美元。
父为女投身神经瘤领域，创立公司推动儿科肿瘤学发展
Y-mAbs Therapeutics是一家运用免疫疗法治疗癌症的生物公司，该公司核心受众是有癌症治疗需求的儿童，缘由于该公司创始人Thomas Gad先生，他是一位父亲，他的女儿是一名成神经细胞瘤(Neuroblastoma)患者，他女儿在Memorial Sloan Kettering(MSK)癌症中心接受6年的癌症免疫治疗存活下来后。随后，Thomas Gad先生决定投身到神经母细胞瘤领域，并在获得种子轮融资后的启动了Y-mAbs Therapeutics公司。
成神经细胞瘤是该公司研究的重点，这是婴幼儿最常见的一种肿瘤，在美国每年大约有700个儿童病例。而Y-mAbs已经有两款药物可以用于治疗神经母细胞瘤和一些其他癌种，这两款产品是Naxitamab和Omburtamab，分别针对表达GD2基因和B7-H3基因的肿瘤。
这两款都获得了FDA的快速审查指定，Y-mAbs受到MSK的启发，开发出可同时靶向两种癌症抗原的双特异性抗体，两种抗体正处于治疗神经母细胞瘤的III期临床试验中，有望推进儿科肿瘤学领域的发展。
该公司成立于2014年，总部设在纽约，但在哥本哈根有分管团队。目前完成了两轮融资，分别是在2017年10月融资5000万美元，11月融资3000万人民币，市值约8.78亿美元。
丹麦首都哥本哈根被誉为“北欧之门”，这个占地仅97平方公里的城市，现在却成为欧洲生物技术传播的重要枢纽。这里的生物雇员达到四万余名，在神经科学、癌症、传染病和代谢疾病上有着前沿的研究，生物谷让根本哈根成为欧洲培养生物企业的沃土，对生物技术行业的发展也起到了重要的推动作用。
*封面图片来源：https://unsplash.com
文 | 王婵
编辑 | 周梦亚
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