百年DMAP终于迭代出最强的催化剂了

N，N-二甲氨基吡啶，通常简称为DMAP，这是一种超强亲核的酰化催化剂，是有机合成中最广泛使用的一种催化剂，比如:

1，催化酰化反应，能够在较温和的条件下，催化大位阻，低活性的羟基化合物（如醇/酚类等）的酰化反应，一般反应速度较快，收率也较高；

2，催化酯化反应，活性低/位阻大的羧酸，氨基酸或者胺类化合物，进行酯化反应是，一般需要较高的温度，较长的时间，而如果加入DMAP作为催化剂，很多反应室温下即可以较快的速度进行反应；

3，催化很多天然大环化合物的合成，能明显的改善反应条件，降低反应能垒，促进反应快速完成，明显提高反应产率。

经研究发现，DMAP其结构上的二甲氨基和吡啶环产生共振，且DMAP这一类化合物的催化活性都与对位N原子上取代基的给电子能力成正比，对位N原子的取代基的给电子能力越强，被激活的吡啶N原子的亲核取代能力就越强。比如：

1，反应活性较低的醇/胺和酸的酯化或酰化反应，DMAP的活性是吡啶的104~106倍；

2，PPY (4-吡咯烷基吡啶) 对位4-吡咯烷基取代基比N，N二甲氨基的给电子效应略强，所以PPY的催化效果也比DMAP强一些；

3，9-AJ (9-azajulolidine) 据研究在催化叔醇酯化反应中的活性是DMAP的6倍左右。

然而，尽管到目前为止已经开发了9-AJ的各种衍生物，但尚未合成被认为是最有效的DMAP类似物的TMAJ(1）。通过理论计算，TMAJ可以形成这类化合物中最稳定的酰基吡啶阳离子，所以是这类结构中催化活性最强的化合物。但是该化合物到目前为止，还未见有报道合成过，主要原因可能是合成TMAJ非常的困难。特别地，通常难以将季碳中心引入吡啶环的相邻位置。例如，Friedel-Crafts型反应不适用于吡啶环，因为吡啶是缺电子芳环。分子内自由基环化反应和Heck反应可能优先进行5-外环化。

然而本文作者通过相似的化合物的合成，得到灵感，成功的合成出TMAJ。

作者先通过六步反应合成出中间体4。从商业试剂6开始，烯丙基的共轭加成，然后水解和脱羧得到羧酸7；然后将羧酸部分还原为醇8，然后用TEA为碱，得到Ts保护的化合物9。接下来，用2.0当量的9作为烷基化试剂处理市售邻甲酰胺，得到70%产率的双烷基化产物10。在臭氧分解10后，在碱性条件下用1.0当量的福尔马林处理得到的双醛11，最后甲醛aldol缩合脱水得到中间体4。

尽管作者进行了一些列的尝试，但是很难改变烯烃部分来抑制路径b。另一方面，未结合醛转化为硅基烯醇醚17来抑制路径c，17的类似反应由于不可避免的路径b和TIPS烯醇醚的稳定性，反应时间较长，但收率提高了5%～47%。事实上，证实了1,4-加成产物主要在早期生成，分离的1,4-加合物在反应条件下返回到enal。另一方面，在反应条件下，取代TIPS基团的TBS烯醇醚很容易转化回醛基，通过保护一个醛基17，最终收率从18%提高到47%.

成功合成TMAJ后，作者迫不及待的来验证其活性，结果和计算结果相当吻合，其催化活性大大高于DMAP。

综上所述，作者首次成功的合成了TMAJ（1），这是一种在理论研究中被认为是一种高活性的DMAP类似物。TMAJ 的催化活性实际上通过各种叔醇的乙酰化反应得到证实，TMAJ 的催化活性远高于DMAP，是传统DMAP类似物中活性最高的一种，这些实验结果与前人的理论研究相吻合。

希望在不久的将来，能够解决TMAJ合成繁琐，产率较低的问题，让TMAJ成为和DMAP一样廉价易得的商业化试剂，这样也让这种“超级催化剂”造福实验室的研究人员。

参考文献： DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.152047