直接结晶法—化学制药工艺学38
手性拆分方法主要包括直接结晶法、非对映体结晶法、动力学拆分法和色谱拆分法。其中直接结晶法适用于外消旋混合物，而非对映体结晶法适用于外消旋化合物和外消旋固体溶液的拆分。
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体的晶种，即可得到该对映异构体，这种结晶方法叫作直接结晶法。直接结晶法主要有两种方式：同时结晶法和播种结晶法。
直接结晶法的优缺点？
优点：不需要光学拆分剂，原料消耗少，成本低，操作简单，所需设备少，生产周期短，母液可以多次套用，损失少，收率高，适用于大量生产。
缺点：拆分条件（如浓度、温度等）控制较难，所得光学异构体的光学纯度不太高；消旋体的溶解度一定要大于任一单旋体的溶解度。
(1) 同时结晶法
将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。剩余溶液与新进入系统的外消旋混合物混合，加热形成过饱和溶液，达到结晶室所要求的过饱和度，循环通过结晶室或移动床，实现连续化生产。
例1：抗高血压药物L-甲基多巴的中间体的生产即采用此法。
(2) 播种结晶法
播种结晶法是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种，交替收集两种对映体结晶的拆分方法。其基本操作如下：
在消旋体过饱和溶液中加入其中一种（左旋或右旋）
纯的单旋体结晶作为晶种
↓
则晶体成长并先析出同种旋光体的结晶
↓
迅速过滤
↓
再往溶液中加入一定量的消旋体，则溶液中的另种对映体（右旋或左旋）达到过饱和
↓
一经冷却，则单旋体便结晶析出
↓
如此反复操作，便可连续拆分交叉获得左旋体和右旋体
例2：氯霉素中间体氨基酸拆分工艺（播种结晶法）
例3：甲砜霉素和肝昏迷治疗药物L-谷氨酸都是用播种结晶法拆分的。
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