逆合成分析—化学制药工艺学3

1 药物合成路线设计的基本思路

在设计药物合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构开始，然后根据其结构采用相应的设计方法。对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。

虽然药物合成路线的设计方法有很多，包括类型反应法、分子对称法、逐步综合法、逆合成分析法，但就像江河终将汇入大海，所有的方法其实都是一种方法—逆合成分析法。没错，它就是药物合成路线设计的终极答案。    

2 逆合成分析法的起源

如果是Woodward一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。

——1990年诺贝尔化学奖

从上述评价中我们可以看出，逆合成分析法在当今有机合成化学的作用和地位。20世纪60年代哈佛大学教授E. J. Corey首先提出了逆合成分析法的概念，Corey教授因此获得了1990年诺贝尔化学奖。从药物分子的最终化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，称为逆合成分析法（retrosynthetic analysis）。

其实在此之前很多科学家早已用类似的思路来设计药物分子，如托品酮的合成。1902年，德国科学家Willstatter（1915诺贝尔化学奖）。以环庚酮为原料首次实现了托品酮的合成。改路线步骤冗长（21步），条件苛刻，总收率仅为0.75%。

1917年，英国科学家Robinson（1947年诺贝尔化学奖）通过对托品酮结构进行拆分后发现其桥环结构可以通过两次Mannich反应来实现，结果只需要两步反应就能合成托品酮，产率高达90%。

3 逆合成分析法的基本概念

切断（disconnection）：目标分子有机化学键被打断，形成碎片（切断要合理！）。

合成子（synthon）：已切断分子的各个组成单元，包括点正性、电负性和自由基等形式。

合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，可以是亲电物种、亲核物种，也可以是其他反应活性试剂。

根据以上三个基本概念，我们可以得到一个更明确的逆合成分析的概念：以目标分子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻找合成的等价物三个步骤反复进行，直接找出合适的起始原料。切断的方法、位置和顺序不同，得到的合成路线也不同。以诺氟沙星为例，根据切断方式的不同，可以有四种路线。