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肝胆肿瘤治疗有哪些新进展？面临“无药可用”该怎么办？国际权威专家给你支招！
对于不可手术切除的晚期肝细胞肝癌和胆道恶性肿瘤患者，近年来一直缺乏针对性的治疗药物，预后情况并不理想。而随着精准医学的发展和新药的不断研发，让部分晚期肝胆恶性肿瘤患者看到了生命的希望。以下这位国内患者就是通过新的治疗方案获益的典型案例。一位来自浙江的患者，既往接受完肝癌手术治疗后，恢复良好。近期，该患者出现了行走困难、发音障碍，遂前来上海嘉会国际肿瘤就诊。嘉会国际肿瘤中心多学科诊疗团队通过胸部CT发现肺部肿物并行活检，明确患者出现肝癌复发伴随脑和肺转移。在诊断明确后，患者接受针对性的治疗方案，首先接受脑部放疗以缓解脑部症状，随后给予全身治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）。在接受治疗的数月后，患者整体情况已基本恢复正常，说话应答自如，生活质量良好。最近一次的影像学检查显示，该患者脑部转移病灶几乎100%消失，肺部的转移病灶也明显缩小。该案例来自嘉会国际肿瘤中心，体现出在准确的诊断和规范治疗策略下，患者肿瘤可以得到明显控制，生活质量也迅速改善。为了让国内医生和患者跟上世界肝胆肿瘤最新进展和诊疗趋势，为国内临床诊疗提供新思路，医学界肿瘤频道有幸邀请到国际消化道肿瘤领域的领军人物哈佛大学医学院教授、嘉会国际肿瘤中心主任朱秀轩进行肝胆肿瘤领域学术分享。2020年两大研究结果发布，为肝胆肿瘤患者迎来新希望！
今年，朱秀轩教授和全球多个研究者在国际顶尖医学期刊分别发表了两项针对晚期肝胆肿瘤的新治疗方案的III期临床研究。这两项研究为肝胆肿瘤患者带来了新的治疗方案，可以说是里程碑式的进展。《新英格兰医学杂志》刊文：IMbrave150研究破冰肝癌十年困境▎“T+A”开创肝癌一线免疫+靶向新方案，成功延长PFS和OS朱秀轩教授参与的IMbrave150研究结果于今年5月刊登在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，这是继十余年前索拉非尼后，首个可为晚期肝癌患者延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的治疗方案。这项全球性III期研究共纳入501例初治的不可手术切除肝细胞肝癌患者，按照2:1分组随机接受PD-L1单抗阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）或索拉非尼进行治疗。结果显示，在初次数据分析时（2019年8月29日），相比索拉非尼，使用T+A可显著降低42%的死亡风险（HR 0.58，P＜0.0001），两组1年OS率分别为54.6%（索拉非尼）vs 67.2%（T+A）。此外，相比索拉非尼组，T+A显著改善了中位PFS，为6.8 vs 4.3个月（HR 0.59，P＜0.001）。朱秀轩教授谈道，“晚期肝癌预后差，多年来一直缺乏可靠的治疗药物。在十几年前，索拉非尼首次被引入晚期肝癌的治疗，但随后并没有新的药物可以取代索拉非尼，直到IMbrave150研究带来‘破冰’，突破了肝癌诊疗困境。该研究的成功具有以下几点重大意义。①IMbrave150研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）是晚期肝癌领域中首个被证实能提高患者PFS、OS和客观缓解率（ORR）的研究，并且在取得优效的同时，安全性良好，也提高了患者的生活质量。②IMbrave150研究是首次证实免疫检查点抑制剂（ICI）可以提高肝癌患者生存期的III期临床试验。该研究中使用的是ICI与抗血管生成药物的联合，这两种药物的联合有一定的理论依据，前期的基础研究显示贝伐珠单抗可解除肿瘤微环境的免疫抑制状态，提示我们使用贝伐珠单抗联合ICI可发挥出更强的抗癌效果。而此项研究也进一步佐证了之前的基础研究结论。③IMbrave150研究取得成功后，我们可以在T+A方案基础上进行更多深入的研究，例如能否将该方案提前应用到术后辅助治疗或术前新辅助治疗，或与介入治疗进行联合治疗，从而来提高早中期肝癌患者的预后。因此，IMbrave150研究可说是给肝癌领域新增许多诊疗机会。”除了T+A，晚期肝癌领域近期还有其他联合方案正在进行探索，比如ICI联合小分子多靶点酪氨酸酶抑制剂（TKI）。一项联合帕博利珠单抗和仑伐替尼治疗初步研究结果显示，ORR可以达到约40%，中位PFS高达约9个月，中位OS约22个月，因此该联合方案也非常值得期待。目前，多项相关的III期临床研究正在开展。除了免疫+靶向的方案，免疫与免疫之间的联合也是备受看好的一种新治疗策略，比如PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗。总的来说，以免疫治疗为基础的联合方案是晚期肝癌今后发展的一大趋势，前景可期。胆道肿瘤靶向治疗崛起，IDH/FGFR等新靶点抑制剂带来新希望▎Ivosidenib治疗IDH1突变胆管癌，显著延长PFS胆道系统肿瘤包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。近些年研究发现，不同类型的胆道肿瘤均具有独特的驱动基因类型，因此，相应的靶向药治疗成为了研究热点。对于肝内胆管癌患者，近年共有两大靶点的靶向治疗药物取得重大突破——FGFR抑制剂和IDH抑制剂。今年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个FGFR抑制剂pemigatinib上市，用于治疗FGFR2融合阳性（发生率约占10%-15%）晚期肝内胆管癌患者，成为全球胆管癌首个获批的靶向药。此外，由朱秀轩教授牵头的IDH抑制剂ivosidenib的III期临床研究结果近期也发表在《柳叶刀-肿瘤学》。IDH突变在肝内胆管癌发生率约为20%，目前已经有相应的靶向药正在研发。这项名为ClarlDHy的III期随机双盲研究纳入230例既往至少接受过两线治疗方案失败的IDH-1突变晚期胆管癌患者，按2:1比例随机接受ivosidenib或安慰剂进行治疗。结果显示，相比安慰剂组，ivosidenib组显著延长了中位PFS，为2.7 vs 1.4个月（HR 0.37，P＜0.0001），目前OS数据未成熟。朱秀轩教授表示，“Ivosidenib为晚期胆管癌患者提供了新治疗选择。其实，除了FGFR和IDH靶点之外，在肝内胆管癌中还发现一些有潜在治疗价值的驱动基因，比如RAF突变、HER2高表达、NTRK融合、BRCA1/2突变等。其中，RAF突变在黑色素瘤、肠癌、肺癌等多个肿瘤中都有一定的发生率，在胆管癌的发生比例约在5%以下，而伴有BRAF突变的胆管癌患者使用MEK抑制剂+BRAF抑制剂的疗效可观，ORR可以高达40%左右。相信在未来，随着更多靶向药物的研发，肝内胆管癌也将会迎来靶向治疗新时代。”以上这两项研究是朱秀轩教授参与努力的成果，充分体现出朱秀轩教授在改善肝胆肿瘤诊疗现状所做出的贡献。2019年9月，朱秀轩教授正式出任上海嘉会国际医院的肿瘤中心主任、嘉会临床研究机构主任。基于肿瘤发病复杂、患者个体化差异大，为了给患者制定最优化的精准治疗方案，肿瘤的诊疗和全程管理需要多学科团队的参与。为了给中国肿瘤患者打造国内顶尖的诊疗平台，嘉会国际肿瘤中心组建了多学科诊疗（MDT）团队，以期通过多学科专家努力给患者提供国际最先进的诊疗方案。嘉会国际肿瘤中心致力打造最前沿治疗平台，服务国内肿瘤患者嘉会国际肿瘤中心致力于打造国内最前沿的肿瘤治疗中心，朱秀轩教授谈道：嘉会国际肿瘤中心的建设秉承着四个重要的理念。首先，嘉会国际肿瘤中心希望把国际最先进的治疗水准带到上海，让中国患者不离开本土也能享受到国际一流的诊疗方案。第二、嘉会国际肿瘤中心希望组建国际最强大的肿瘤治疗团队，专家来源涵盖放射科、内科、外科等多个与肿瘤诊治相关的科室。目前，中心已经在乳腺癌、胃肠肿瘤等数个重要的瘤种成功组建多学科诊疗团队，使来到嘉会医院就诊的患者可以得到多学科合作制定出来的诊疗方案。第三、嘉会国际肿瘤中心与美国麻省总医院有密切的合作关系，在嘉会医院诊治的患者有机会通过每周的病例讨论，得到麻省总医院的专家诊疗意见。嘉会国际肿瘤中心的理念以服务患者为核心，无论是医生、护士或服务团队，都希望能以最好的服务质量和环境来服务前来就诊的肿瘤患者。现有的肿瘤标准治疗方案仍然有限，患者在经标准方案治疗后常会面临耐药、复发或转移的困境，出现“无药可用”的情况。这也是肿瘤治疗的一大难点。对此，嘉会国际肿瘤中心目前正在进行多方面的努力。对于每一个前来就诊的肿瘤患者，中心会通过MDT来制定出个体化的诊疗策略，找出最优化的治疗方案。比如，每个乳腺癌患者在分子特征、临床分期、患者身体情况等层面都存在一定差异，治疗方式也应有所区别。为了给患者提供更好的诊疗平台，嘉会国际肿瘤中心与美国麻省总医院的合作，让国内患者有机会接受最先进的治疗方案。另外，嘉会国际肿瘤中心也为患者提供参加临床试验的机会，让患者有机会用上前沿新药，比如在美国已经上市但国内尚未获批的药物。虽然肝胆肿瘤的诊疗在近两年来取得不少新进展，但是仍需更多的干预手段来提高预防和治疗的效果，并改善总体人群的生存。首先，朱秀轩教授认为应该加强肝胆肿瘤的预防，做到早期诊断。正所谓防胜于治，大部分的肝癌是可以通过生活习惯的改变来预防，因此提升大众对肝癌的预防理念有助于减少肝癌的发病率。另外，近些年来虽然有不少新药正在研发，但是所涉及到的抗癌机制依然有限，仍有所不足。今后，需要更多不同抗癌机制的新药开发，来为临床医生提供更多新的治疗选择，比如细胞免疫治疗等。此外，对于标准治疗无效的患者，需要找出更多相关原因。通过转化研究来探索生物标志物预测因子，筛选出可能获益的潜在人群和明确治疗无效的原因，为患者制定最适合的治疗方案，避免不必要的经济负担和药物不良反应。最后，将治疗晚期肝胆肿瘤有效的药物应用到早中期患者是今后研究中需要进行的工作，通过系统性治疗与手术、介入等治疗手段相配合，让更早期的患者获益。朱秀轩医生现任哈佛大学医学院教授、嘉会国际肿瘤中心主任、嘉会临床研究机构主任。朱教授是肝细胞癌和胆管癌领域的翘楚，曾在多项肝癌、胆管癌以及其他胃肠道癌症的重要国际临床试验项目中担任项目负责人。朱秀轩医生毕业于北京大学医学部获临床医学学位，随后赴美学习获得哥伦比亚大学博士学位。他在耶鲁-纽黑文医院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心完成了住院医师培训和肿瘤专科医师培训。加入嘉会前，他在麻省总医院肝癌研究中心担任主任。朱秀轩教授是国际肝癌协会（ILCA）的创始理事会成员、美国内科医师学院（ACP）院士，以及美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国癌症研究协会（AACR）成员。朱秀轩教授早在2009年就在美国麻省总医院建立了多学科肝癌中心，建立了与肿瘤外科、移植外科、介入放射科、放射肿瘤科、肝病科和病理科等每周的多学科肝胆癌症门诊。他在担任美国麻省总医院肝癌研究中心主任期间，领导了在晚期肝细胞癌（HCC）和胆管癌（BTC）中的一系列临床研究，包括美国食品和药物管理局(FDA)对帕博利珠单抗和雷莫芦单抗在晚期肝癌适应症批准的重要突破性临床研究，以及在胆管癌成功开发IDH-1抑制剂(Ivosidenib)的III期临床试验。在朱秀轩教授的领导下，他的团队建立了美国新英格兰地区的肝细胞癌治疗中心，该中心现已成为全美的肝癌临床研究项目平台。参考文献：
[1]Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2020, 382(20): 1894-1905.
[2]Abou-Alfa GK, Macarulla Mercade T, Javle M, et al. ClarIDHy: A global, phase 3, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) vs placebo in patients with advanced cholangiocarcinoma (CC) with an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation. Ann Oncol. 2019 Sep;30(suppl 5):v851-v934.
