肿瘤热疗研究进展

本文来源：中华放射肿瘤学杂志, 2021,30(8) : 862-866.

DOI：10.3760/cma.j.cn113030-20200107-00010

本文引用：赵妍妍, 许雅思, 吴琼, 等.  肿瘤热疗研究进展 [J] .

摘要

肿瘤疾病的热疗安全有效、不良反应低，且与其他治疗方法如放疗、化疗等有协同作用，近年来已成为继手术、放化疗和生物治疗后的一种抗肿瘤治疗的重要辅助手段。热疗主要通过直接对肿瘤细胞产生抑制作用和热诱导的放射增敏效应来发挥提高放化疗效果的作用，故现在热疗正逐渐应用于肿瘤的综合治疗中。本文主要对肿瘤热疗在联合传统化疗、放疗、免疫治疗以及新材料中的应用和研究进展等内容进行综述。

肿瘤热疗是通过各种加热技术和方法，使肿瘤患者体内的肿瘤病灶温度升高到一定程度，借以杀灭肿瘤细胞的一种治疗方法。热疗对常规治疗手段如放疗、化疗不敏感的肿瘤可起到协同杀伤及增敏作用，从而提高现有治疗手段对肿瘤的局控率，改善预后。International Journal of Hyperthermia杂志统计了截至2015年，共有109项热疗临床研究在开展，亚洲开展达12项[1]。近年来，随着对热疗相关理论和实践的深入认识，并且由马胜林、肖绍文和张珊文教授牵头的《中国肿瘤热疗临床应用指南(2017. V 1.1)》[2]于2017年正式发布，进一步规范了中国热疗的临床实践，2020年新发表的《肿瘤热疗中国专家共识》[3]为热疗工作者带来更多规范化指导。截至2019年共218项热疗临床试验在开展，中国人牵头的临床试验多达34项，其中Ⅱ、Ⅲ期临床研究26项，这些研究为肿瘤热疗发展和热疗相关理论完善提供了宝贵的基础[2,3]。本文对热疗研究进展进行了归纳总结，现综述如下。

一、热疗与化疗

热疗和化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用。热疗会增强化疗药物对组织的渗透性并通过损害DNA修复来增加肿瘤对化疗的敏感性，热疗也会诱导细胞凋亡并激活热休克蛋白，抑制血管生成，并通过促进蛋白质变性产生直接的细胞毒性作用[4,5]。

目前在临床上的应用主要包括局部热疗联合化疗(介入性热化疗，胸、腹腔热灌注化疗，腔内热化疗和体外热疗合并化疗)和全身热化疗，其中采用最成熟的方式是腹腔热灌注化疗。腹腔热灌注化疗(hyperthermic introperitoneal chemotherapy, HIPEC)目前已发展40余年，已经成为腹膜假性黏液瘤、腹膜间皮瘤及恶性肿瘤腹膜转移的推荐治疗方法。2018年发表在新英格兰杂志的一项研究探索了腹腔热灌注在卵巢癌中的作用[6]。该项Ⅲ期研究共入组245例患者，随机分为细胞减灭术组(cytoreductive surgery，CRS)和细胞减灭术 HIPEC组(CRS HIPEC)，通过含顺铂的生理盐水保持腹内温度40℃，灌注90min；结果表明联合HIPEC治疗组显著延长了患者的疾病无复发时间，也延长了总生存时间(overall survival，OS)，降低33%的死亡风险；两组人群3、4级不良反应相当。胃癌腹膜转移的预后极差，自然病程一般<5个月。2017年Ji等[7]对既往文献进行了Meta分析，数据显示CRS HIPEC能够延长胃癌腹膜转移患者的OS。既往数据表明腹膜转移是胃癌最常见的转移复发部位，HIPEC提前干预也可降低腹膜转移的发生。本研究对此作了探索，共入组了高腹膜转移风险的胃癌患者41例，均接受D2根治术，所有患者接受静脉化疗 HIPEC，在化疗的第5天开始腹腔灌注含顺铂的45℃生理盐水1h；结果显示中位无瘤生存(disease-free survival，DFS)期为40.8个月，中位OS期为48.0个月，相比历史上中位OS期(16～28个月)[8,9]大大延长；同时进一步分析复发模式发现仅2例出现腹膜转移[10]。2019年，再次探索了D2根治术后单纯辅助化疗对比化疗联合HIPEC疗效，结果显示单纯化疗组中位DFS期为24.5个月，化疗 HIPEC组为36.5个月(P＝0.044)；单纯化疗组中位OS期为33.1个月，化疗 HIPEC组未达到(P＝0.037)，其中仅1例出现腹膜转移[11]。

区域热疗、局部热疗依据治疗部位可分为浅表和深部热疗，近年来也有长足的发展。2018年EORTC 62961-ESHO 95研究结果发表于JAMA Oncology杂志上[12]。该项Ⅲ期研究从1997年开始入组至2006年完成，共纳入341例软组织肉瘤患者，经过11年随访，总研究历时20余年；研究纳入局限期患者，一组接受新辅助化疗，另一组在新辅助化疗基础上联合局部热疗(42℃，60min)，术后根据手术情况选择放疗及化疗；结果显示，与单纯新辅助化疗相比，联合热疗组降低了35%的局部疾病进展风险及降低了27%的死亡风险，中位DFS期为33.3个月∶17.4个月，5年OS率为62.7%∶51.3%，10年OS率为52.6%∶42.7%。Fang等[13]回顾了单中心晚期胃癌接受深部热疗及同期接受化疗的病例，共筛选出118例患者，55例热疗联合静脉化疗(42～43℃，60min)，63例单纯化疗；结果显示联合热疗显著提高了疾病控制率，分别为70.9%∶46.0%；并延长了总生存时间，中位OS率分别为23.5%∶14.0%。由此可见，浅表及深部热疗具有简单易施行的优点，不良反应小，国内外许多研究也证实了联合热疗的优势，期待在肿瘤的综合治疗中更多的考虑到热疗的参与价值。

二、热疗与放疗

继1985年热疗被美国认证为继手术、放疗，化疗、生物治疗之后的第5大肿瘤治疗手段，热疗结合放疗用于肿瘤的治疗已经有几十年的历史；热疗结合放疗用于肿瘤治疗有着明确的生物学基础，热疗结合放疗主要应用于头颈部癌、食管癌、肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤及宫颈癌等常见肿瘤的治疗[14]。合理的应用热疗和放疗可以发挥协同作用，有效的提高肿瘤的局控率。

由于放疗对于晚期盆腔肿瘤的局控率有限，为了探讨热疗配合放疗能否较放疗更加有效的提高晚期盆腔肿瘤的局控率，改善预后，2000年van der Zee等[15]在Lancet杂志上发表了一篇1990—1996年开展的前瞻性多中心随机研究结果，该项目共招募358例局部晚期盆腔肿瘤患者(膀胱癌T2-4N0M0期，宫颈癌ⅡB、ⅢB、Ⅳ期，直肠癌M0-M1期)，随机分为单纯放疗组(中位总剂量65Gy，n＝175)、放疗 热疗组(n＝175)，采用RotterdamBSD-2000热疗系统每周放疗后1～4h内热疗，连续5周；结果显示较单纯放疗组，放疗联合热疗组患者在完全缓解(complete remission，CR)率(39%∶55%，P<0.001)、局控时间上均获益(P<0.04)，两组3年OS相近；但增加了热疗对宫颈癌患者尤为重要，其中单纯放疗组CR率为57%，放疗联合热疗组CR率为83%(P＝0.003)，3年OS不同(27%∶51%)。因此，荷兰从1996年即把热疗联合放疗作为晚期宫颈癌治疗的标准模式。

体表肿瘤易于加热，因此热疗结合放疗用于提高放疗的局控率，改善患者预后的多数临床研究均得出了阳性的结果。如Jones等[16]于2005年报道了一项前瞻性随机对照研究，该研究招募了122例浅表肿瘤患者(乳腺或胸壁、头颈、黑色素瘤等，≤3cm)，随机分为单纯放疗组和热疗 放疗组；结果显示单纯放疗组的CR为23.5%，而热疗 放疗组的CR为68.2%，提示热疗结合放疗对浅表肿瘤的疗效明显好于单纯放疗，同时热剂量>10等效累积时间43℃ T90的辅助热疗可显著提高患者浅表肿瘤的局控率。2019年Kok等[17]研究证实了放疗联合热疗治疗方案在治疗盆腔和四肢复发性小儿肉瘤的可行性。该研究对4例复发性儿童肉瘤患者进行2 Gy/次23次放疗和1次/周热疗方案，采用生物学模型定量热疗的放射增敏作用；结果表明通过计算等效放疗剂量，热疗的放射增敏效应等效生物学剂量D95%为10Gy。因此，再次照射 热疗是盆腔区域和四肢复发小儿肉瘤可能有效的治疗选择，其临床可行性值得进一步评估。

近期研究发现，热疗联合放疗不仅可以增加局控率，且不良反应较小。2019年Dharmaiah等[18]通过对36例复发型乳腺癌患者进行回顾性分析，其中30例患者(83.3%)接受了放疗，常用分割剂量为32Gy分8次，热疗2次/周；观察到客观有效率为61.1%，CR 17例(47.2%)，部分有效5例(13.9%)，稳定11例(30.6%)，进展3例(8.3%)；其中26例患者经历了疼痛和红斑(1级和2级)的急性不良反应，26例患者经历了色素沉着过度和淋巴水肿等(1级和2级)长期不良反应，3例患者出现新的溃疡，1例患者出现肺纤维化。该研究提示热疗结合放疗具有更高的局控率和较低的不良反应，可作为晚期复发型乳腺癌的一种治疗手段，并可推广到其他大体积疾病的治疗中。2018年，Chi等[19]开展了一项Ⅲ期多中心随机前瞻性对照研究，旨在比较疼痛性骨转移患者在有无热疗(hyperthermia，HT)的放疗(radiotherapy，RT)后的反应，缓解疼痛的持续时间以及实现疼痛的CR时间；该研究从2013—2016年纳入了57例骨转移患者，随机分为单纯RT组(30Gy)和RT HT组，结果显示RT HT组在治疗后3个月的CR率为37.9%，而单纯RT组为7.1%(P＝0.006)；RT组CR患者中疼痛进展的中位时间为55d (n＝9)，而RT HT组在24周的随访中未达到终点(P<0.01)。这些结果提示放疗联合热疗可显著提高疼痛控制率并延缓疼痛进展。

Merten等[20]采用回顾性分析，旨在评估经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)联合放化疗(RCT)和放热疗(RHT)对高危膀胱癌的疗效和安全性；研究整理了1982—2016年369例膀胱癌患者在TUR-BT后进行的多种治疗方式：215例患者接受了RCT，79例患者接受了RCT RHT，75例患者接受了RT；结果发现总体CR为83%(290/351)，各治疗组分别为RT 68%(45/66)，RCT 86%(178/208)和RCT RHT 87%(67/77)。提示铂类化疗药物联合RHT治疗提高了高危膀胱癌的局控率、OS率，有望为根治性膀胱切除术等外科手术提供替代疗法。热疗联合放疗虽然有着明确的生物学基础，但在临床应用中还有很多问题，其中热剂量单位的标准化和精准化问题亟待解决。目前临床上常用的热疗剂量表达方式有等效热剂量、肿瘤最高温度Tmax、最低温度Tmin、平均温度Tave、肿瘤温度十分位描记码Tindex、T90 43℃等效累积时间等。但现有关于热剂量参数的研究尚不能完全有效评估热疗的热生物学意义及治疗效果。热疗的效果不是单纯的基于物理热量的累积，而是基于热疗温度、时间及热耐受等调节因素的影响。理想的加热应使肿瘤内的温度达到均匀分布，因此需要热剂量参数具备预测及监测加热区域内的三维温度分布的特性。未来临床热剂量学研究在不断完善无损测温技术的同时，应更多地开展前瞻性临床研究，以推动热剂量学的发展。

三、热疗与免疫治疗

正常病理生理情况下，人体会通过发热来激活免疫系统抵抗感染性疾病，因此不难理解热疗也可激活免疫系统并促进抗肿瘤作用。首先，热疗可促进血液循环并导致血管通透性增加，有利于免疫细胞穿过肿瘤血管屏障向肿瘤部位浸润[21,22]。其次，热疗可导致肿瘤细胞表面MHC-I链相关分子和MHC-I的表达增加，促进自然杀伤细胞和CD8  T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用[23]。另外，热疗会促进肿瘤细胞释放大量的热休克蛋白如HSP-70和HSP-90，一方面，热休克蛋白作为一种内源性损伤相关分子模式可直接诱导免疫应答；另一方面，热疗可促进肿瘤抗原的释放，热休克蛋白可与肿瘤抗原相结合形成HSP-抗原肽复合物，增加抗原呈递细胞对肿瘤抗原的识别和呈递，进一步激活CD8  T细胞，促进抗肿瘤免疫应答[22,24]。最近有研究证实，肿瘤局部热疗可诱导肿瘤特异型IFN-γ CD8  T细胞，并可通过促进颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ等的分泌而增加CD8  T细胞的细胞毒活性，在小鼠肿瘤模型中应用CD8抗体可减少热疗的抗肿瘤效应[25]。

免疫疗法治疗癌症在近年来受到广泛重视，但其疗效仍受到肿瘤免疫逃逸的限制，而促进肿瘤免疫逃逸的微环境的关键特征是缺乏肿瘤抗原识别和抗肿瘤T细胞的浸润，而基于免疫检查点的癌症免疫疗法的疗效在很大程度上取决于肿瘤组织中PD-L1的表达以及肿瘤浸润淋巴细胞的募集。最近的研究表明，与其他治疗方法(如化疗、放疗等)的结合使用会提升免疫治疗的疗效，其中温和热疗、高强度聚焦超声治疗和冷冻治疗等多种热疗方案都可以刺激肿瘤抗原的释放，增加肿瘤微环境的免疫原性；所以免疫疗法与不同热疗方案的联合应用值得进一步探讨，以尽快找到增强抗肿瘤免疫反应的最佳组合治疗方式[26]。

发生转移的三阴性乳腺癌患者预后不良，2018年Kleef等[27]报道了1例50岁女性病例，该患者出现腋窝淋巴结复发和双肺转移伴呼吸急促，患者接受3周小剂量免疫检查点抑制剂PD-1单抗和CTLA-4单抗的联合治疗，与此同时进行3次/周的乳腺肿瘤局部热疗，治疗持续3周后再接受全身热疗联合IL-2治疗5d，治疗后患者肺转移达CR，且治疗后存活时间达27个月。孙春萌等科学家开发的温和光热辅助抗PD-L1免疫疗法可激活全身免疫反应，从而增加T细胞肿瘤浸润，并上调PD-L1在肿瘤细胞表面的表达，有望有效重塑肿瘤微环境并使肿瘤对免疫检查点疗法敏感性增加[28]。

胰腺癌由于其致密纤维基质导致药物渗透性差，严重缺氧微环境影响了放疗和化疗的疗效，肿瘤微环境中存在的大量免疫抑制性细胞也让免疫疗法的有效性大大降低[24]。有研究对14项胰腺癌热疗的临床研究进行系统性分析，发现热疗(包括局部热疗、术中热疗或全身热疗)可提高胰腺癌放疗和化疗的疗效；有基础研究同样表明肿瘤内射频热疗可增强大鼠原位胰腺癌模型的化疗效果[29,30]。研究证实抗PD-1/PD-L1、放疗和热疗的联合可以增强抗肿瘤作用[31,32]。3种组合疗法的抗肿瘤作用机制可能与抑制放疗诱导的DNA损伤修复和改善肿瘤低氧环境密切相关。此外，热疗也会导致肿瘤抗原的释放，免疫细胞的募集和免疫功能的改善。因此，放疗、热疗和免疫疗法的三联疗法可能成为治疗胰腺癌的新策略，但需要更多的研究和临床数据来证实[21]。

四、热疗与新材料

伴随传统热疗基础研究的深入及临床应用的增多，具有更佳靶向性及效能的新型热疗剂的开发逐渐增多。近年来随着加温治疗技术的发展，磁感应加热技术逐渐被应用于热疗联合其他治疗手段的研究中。本研究在体外细胞实验和动物实验中发现，磁流体可能通过影响细胞周期和凋亡相关信号通路来抑制A549肺癌细胞并增加其对放射的敏感性[33,34]。

为使纳米材料更适用于临床，研究学者们通过硅类制剂、高分子聚合物、小分子靶向试剂等对纳米颗粒进行了修饰。杨武利教授团队尝试将四氧化三铁微球用红细胞膜包被，在提高纳米胶体颗粒稳定性和生物相容性的同时赋予了颗粒对癌细胞的靶向能力，明显提升了治疗效果[35]，进一步提供了生物仿生纳米制剂的临床应用实践依据[36]。2010年，Atkinson等[37]发现通过纳米粒子热疗可提高乳腺癌干细胞的放射敏感性。研究者使用三阴性乳腺癌的同基因小鼠和人类异种移植模型，证明富含干细胞的肿瘤细胞亚群比大部分肿瘤细胞的更能抵抗放射(6Gy)，RT后48～72h干细胞相对比例增加；而RT后通过使用静脉注射活化的纳米粒子进行局部热疗不仅更大程度的缩小了肿瘤体积，而且肿瘤干细胞比例并没有增加。2017年，Cheng等[38]研发了Bi2S3纳米棒，它具备CT和光成像功能以及良好的生物相容性，同时在体内及体外实验中Bi2S3纳米剂可通过放大局部剂量及增强光热效应来提高RT的抗肿瘤功效，从而增强RT的致死作用。此外，纳米剂介导的高温可以有效增加缺氧区域的氧气浓度，从而抑制乏氧诱导因子的表达。

近年来除上述研究热点外，纳米热疗技术逐渐与目前抗肿瘤研究热点免疫治疗联系了起来。顾臻教授的团队通过将光热纳米制剂局部注射到肿瘤部位，并给予适当的体外激光对黑色素瘤小鼠肿瘤部位进行局部照射，控制小鼠该区域的局部温度提高到了40℃左右，再将CAR-T细胞注射到小鼠体内；实验结果发现热疗通过破坏细胞外基质、增强区域血流及激活肿瘤组织的炎症反应增强了CAR-T的实体瘤免疫治疗效果，使该小鼠黑色素瘤在3周内得到抑制[39]。

纳米热疗技术的应用相较于传统热疗方式，使该治疗手段质量控制如治疗的温度及靶向性方面获得了一定的进步。但因热材料提取制备流程复杂，产物具异质性，且目前研发材料多样，故此类制剂在体内的生物利用度、生物相容性、作用时长、代谢速率、不良反应等均需进一步探索，继而为该制剂在人体治疗中的开展提供可能性。

五、展望

肿瘤的治疗强调综合治疗，热疗是综合治疗手段中非常重要的一种辅助手段，合理有效配合常规治疗手段可以提高对常规放化疗不敏感肿瘤的控制率，进而改善生存率。虽然热疗与放化疗联合应用对多种癌症均有临床疗效，但热疗尚未进入其发展的黄金时段。影响热疗在临床广泛应用的主要因素包括热疗设备的有效加热深度、精确测量瘤体内温度三维分布以及精确控温。临床试验发现，大多数肿瘤在热疗时加热并不充分，存在一定冷点。因此要求进行大量的温度测量，以确保治疗靶区温度达到治疗温度。新出现的MRgHIFU技术可以较好的控制温度分布。因此，人们期待热疗的临床效益也会随着这项技术的应用而增加。

利益冲突未因进行该研究接受任何不正当的职务或财务利益

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