【文献快递】立体定向放射外科治疗肢端肥大症：对临床结果的国际性系统综述和荟萃分析

《Journal of  Neurooncology 》杂志2020 年6月6日在线发表美国Singh R, Didwania P, Lehrer EJ, 等联合撰写的《立体定向放射外科治疗肢端肥大症：对临床结果的国际性系统综述和荟萃分析。Stereotactic radiosurgery for acromegaly: an international systematic review and meta-analysis of clinical outcomes.》（doi: 10.1007/s11060-020-03552-2.）

【介绍】

我们对接受立体定向放射外科(SRS)治疗的肢端肥大症患者的临床结果进行了系统综述和荟萃分析。

【方法】

主要结果为5年和10年内分泌缓解率(ER)和内分泌控制率(EC)。次要结果为10年放射影像学的局部控制率、视觉毒副作用发生率和垂体功能低下发生率。使用DerSimonian和Laird方法进行了加权随机效应荟萃分析（Weighted random effects meta-analyses using the DerSimonian and Laird methods ），旨在特征化和比较效应大小。混合效应回归模型用于检验潜在的预后因素和主要和次要结果之间的相关性。

【结果】

在20项已发表的用SRS治疗肢端肥大症的研究中，总共包括1533例患者。在5年，估计的内分泌缓解率(ER)和内分泌控制率(EC)分别为43.2%(95%可信区间[CI]31.7% -54.6%)和55.0%(95%CI 27.6% -82.4%)。在10年，估计的内分泌缓解率(ER)和内分泌控制率(EC)分别为56.9%(95%CI 47.5-66.4%)和69.7%(95%CI 47.7-91.8%)。估计的10年局部控制年率（LC）为92.8%(95%CI83.0-100%)。SRS治疗后的视觉毒副作用发生率和垂体功能低下发生率分别为2.7%(95%CI 1.3-4.2%)和26.8%(95%CI 16.9-36.7%)。

据估计，超过17Gy的边缘处方剂量每增加1Gy，视觉毒副作用性风险会增加0.41% (p = 0.03)。没有预后因素与内分泌缓解率(ER)、内分泌控制率(EC)、局部控制率（LC）或垂体功能低下发生率有关。

【讨论】

SRS是越来越多地在辅助性和补救性背景下被应用于肢端肥大症的治疗,也提供了一个有吸引力的选项,作为不适合手术的患者和/或生化控制不佳或有继发于肿块占位效应的症状，且对药物治疗耐药的患者的确定性的治疗（definitive management）。多个单中心和多中心的试验报告了SRS后不同随访期的生化控制率、局部控制率（LC）和毒副作用结果。因此，本研究的目的是在特定时间对内分泌缓解率(ER)、内分泌控制率(EC)、局部控制率(LC)、对视觉和垂体的毒副作用进行特征化，以确定SRS治疗后的长期疗效和毒副作用。十年的内分泌缓解率（ER）和内分泌控制率（EC）估计分别约为56%和70%，十年的局部控制率（LC）超过90%，SRS治疗后的视觉和垂体的毒副作用发生率估计分别是<3%和30%。研究发现，视觉毒副作用与边缘处方剂量的增加有关，边缘处方剂量为20、25、30和35Gy的发病率分别约为1.2%、3.3%、5.3%和7.4%。

如上所述，随着时间的推移，生化控制率有所提高，5年和10年的内分泌缓解率（ER）估计值分别为43.2%和56.9%，5年和10年的内分泌控制率（EC）估计值分别为55.0%和69.7%。在所有研究中都可以看到内分泌缓解率（ER）和内分泌控制率（EC）的短暂升高，这可能表明随着时间的推移，在生化控制中逐渐受益，需要随时间推移的随访来证实。值得注意的是,这一发现不仅限于SRS治疗, Minniti之前研究也指出,持续或复发性肢端肥大症患者在接受25-28次分割，45-50 Gy的常规分割放射治疗后，随着时间的推移，,5 年和 10年和15年的提高的IGF-1正常化率为23%,42%,和61%。此外，肢端肥大患者的内分泌控制率EC方面的获益可以转化为药物治疗、对受肢端肥大症影响的器官系统的下游影响，以及总体生存质量方面的改善。

Abu Darbh等先前的荟萃分析旨在比较SRS治疗与[放射治疗（RT）治疗肢端肥大症的疗效。在最后的随访中，SRS组的内分泌缓解率（ER）估计为52%，放射治疗（RT）组的内分泌缓解率（ER）为36%，但差异无统计学意义(p = 0.14)。这些结果与我们研究中估计的10年内分泌缓解率（ER）56.9% (95% CI 47.5-66.4%)相似。有意思的是，当观察治疗后的IGF-1水平时，发现与RT 组(102 ng/mL)，SRS导致IGF-1水平有统计学上显著的大幅度降低(-409.72 ng/mL) (p = 0.002)。至于毒性率，SRS组的垂体功能低下率(32%)低于RT组(51%)，虽然没有满足统计学意义(p = 0.05)的要去。至于垂体功能低下的发生率，我们注意到在我们分析的研究中，SRS治疗后发生率为26.8% (95% CI 16.9-36.7%)。然而，作者讨论了比较SRS和RT结果有选择性偏差的可能性，因为放射治疗（RT）可能被选择用于较大的或切除术后双侧的肿瘤残余，而SRS治疗最常被用于治疗较小的（常常<2.5cm）;与视觉器官有适当的距离(一般为2-3 mm)。之前的一项研究发现，与靶向性SRS相比，全蝶鞍SRS治疗的垂体功能低下法术率更高(40.6%相比29.7%)，尽管没有达到显著性。

先前的研究已经评估了某些临床特征是否可能与生化控制有关。Castinetti等人发现，在达到生化缓解(7.1 ng/mL和495 ng/mL)的患者中，SRS治疗前-GH (p = 0.01)和IGF-1水平(p = 0.047)显著低于未治愈患者的的SRS治疗前-GH和IGF-1水平(25.3 ng/mL和673 ng/mL)。Ronchi等人发现SRS治疗前的 GH值也与内分泌缓解率（ER）相关。Ding等人进行的一项多中心队列研究指出，停用IGF -1抑制药物是持续性ER的独立预测因子(HR 2.49 (95% CI 1.21 -5.11);(p = 0.01)，与早期切除后复发相关的因素(HR 0.21 (95% CI 0.06-0.74);和最大剂量(HR 0.95 (95% CI 0.87-0.99);p = 0.01[10]。Pollock等人还发现，在SRS治疗之前停止使用IGF-1和抑制生长激素的药物，除了降低IGF-1水平(经性别和年龄调整的正常上限<2.25)与ER[32]的改善率相关。Pai等人之前的另一项研究指出，海绵窦侵袭的缺失(p = 0.041)和IGF-1基线水平较低(p = 0.019)与持续性ER显著相关。然而，当检查SRS治疗的IGF-1水平或GH水平的影响时，我们没有发现两者与持久性ER相关。我们无法评估停用降低IGF-1/GH的药物或海绵窦侵袭的潜在影响，因为很少有研究报道这些患者的比例。

关于毒副作用，Ding等人注意到，在SRS治疗后，以整个蝶鞍为靶点与垂体功能低下的高风险相关(p = 0.01)，而治疗伴有向鞍上伸展的肿瘤与视神经损伤的高风险相关(p = 0.02)。Jezkova等人还注意到，在他们的患者队列中，如果平均垂体受照剂量小于15 Gy，则没有发现有甲状腺激素或性激素缺乏;如果平均垂体受照剂量小于18 Gy，则没有发现有皮质醇的缺乏。其他研究指出，新的垂体机能减退可能与边缘剂量超过25Gy或GTVs大于2.5 cc有关。在比较SRS与RT时，Knappe等人注意到SRS治疗后无论是促甲状腺激素或促肾上腺皮质激素性垂体功能减退的发生率较RT 组(HR 0.54 (95% CI 0.3 1.00)的发生率低；（p = 0.049)，与Abu Darbh等人的荟萃分析结果相一致。

值得注意的是，到目前为止报道的大分割SRS治疗肢端肥大症的经验相当有限。Iwata等人报道了迄今为止规模最大的对52例肢端肥大症[40]患者使用3或5次分割的大分割SRS治疗的研究。5年ER率为17.3%，略低于单次分割SRS治疗后报道的其他系列，5年和10年的局部控制率（LC）为100%和82.5%。在毒副作用方面，只有1/52例(1.9%)的患者在治疗后发现了SRS治疗引起的垂体功能低下，且无视觉毒副作用的报告。然而，需要进一步的研究来更好地描述大分割SRS治疗与单次分割SRS治疗的疗效和安全性。其他有前景的途径可能包括质子治疗的应用，特别是在提高有关视觉或垂体毒性方面的治疗率，尽管还有待对接受质子治疗后的大的患者队列进行强有力的随访后的结果。

【结论】

SRS在垂体肢端肥大症的治疗中具有良好的耐受性，导致随着时间的推移内分泌缓解率(ER)和内分泌控制率(EC)会逐渐改善，接近60%和70%。与SRS相关的视力丧失是一种不常见的与治疗相关的副作用，而针对患者的临床决策仍然至关重要。

随着时间的推移，SRS治疗带来的内分泌缓解率(ER)和内分泌控制率(EC)逐渐提高，在SRS治疗后10年，内分泌缓解率(ER)和内分泌控制率(EC)分别接近60%和70%。较高的边缘处方剂量被发现与SRS治疗相关的视觉毒副作用的发生率增加有关。特别是在SRS治疗后的长期随访中，随着时间的推移，所带来的鼓例和内分泌缓解率(ER)和内分泌控制率(EC)改善，进一步的研究需要对SRS作为肢端肥大症患者切除术失败后或作为主要（primary）治疗的应用进行研究。