菌群-肠-脑轴
简介：《Microbiota-gut-brain axis in ASD》是中国科学院北京生命科学研究院赵方庆研究员团队2021年7月19日发表于JGG（Journal of Genetics and Genomics）上的一篇综述，从神经、免疫及代谢等方面介绍了肠道菌群在孤独症谱系障碍中调节神经发育的研究进展。
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ASD概述
孤独症谱系障碍 (ASD) 是一组高度异质性的神经发育障碍性疾病，其特征是社交沟通障碍以及重复刻板行为。除了神经系统异常外，孤独症患者还表现出胃肠道 (GI) 症状，如腹痛、胀气、腹泻、便秘和肠胃胀气。此外，观察到的胃肠道紊乱与 孤独症的严重程度有很强的相关性。孤独症患者的胃肠道问题表明肠道菌群可能在孤独症的发病机制中发挥重要作用。
肠道是各种微生物的栖息地，这些微生物的集合组成肠道菌群，与宿主之间表现出密切的相互作用。近年来，肠道菌群在调节宿主神经功能和中枢神经系统（CNS）相关行为中的关键作用受到广泛关注。此外，基于人群的队列研究已经广泛报道ASD患者存在肠道菌群失调且益生菌可以缓解相关症状。随着越来越多的证据表明微生物可能调节神经活动，越来越多的研究转向肠道微生物群在治疗孤独症中的作用及其机制。
02
肠道菌群-大脑交流通路
肠道菌群通过三条平行且相互作用的通路和大脑沟通，包括神经通路、免疫通路和代谢物通路。
健康对照和孤独症中的菌群-肠-脑轴
1. 神经通路：
神经通路是物理上连接肠道和大脑的直接通路，主要包括迷走神经和肠道神经系统。迷走神经从脑干延伸并支配内脏，使其成为肠道菌群影响大脑的最快、最直接的途径。迷走神经是由传入和传出神经元组成的成对神经，因此信息可以在肠道和大脑之间定向传递。一些益生菌已被证明可以通过迷走神经通路与大脑交流并调节中枢神经系统相关行为，例如，鼠李糖乳杆菌JB1对焦虑相关和抑郁行为的改善可被迷走神经切断术阻断，罗伊氏乳杆菌对孤独症相关行为和催产素信号通路的调节已被证明取决于迷走神经。值得注意的是，迷走神经在感知肠道信号中起关键作用。迷走神经传入终止于肌肉层和肠粘膜，感知机械刺激以及可能受肠道菌群影响的化学刺激，如神经递质、激素和细胞因子。
2. 免疫通路
免疫通路通过肠道菌群调节肠道粘膜免疫系统、外周免疫系统以及中枢神经系统免疫细胞的功能，进而直接或间接调节神经活动。免疫系统可以直接调节肠道微生物群和中枢神经系统并受其调节。肠道微生物群已被证明可作为肠道、全身和中枢神经系统驻留免疫细胞功能的调节剂。小胶质细胞是负责神经元网络维护和损伤修复的中枢神经系统巨噬细胞，会受到肠道微生物群的影响，肠道微生物群对小胶质细胞的调节以时间和性别依赖性方式发生。此外，色氨酸的微生物代谢产物可以通过激活星形胶质细胞芳烃受体来调节中枢神经系统炎症。肠道微生物群还可以通过调节肠道和外周免疫细胞与大脑进行交流。
3. 代谢通路
代谢通路中，肠道菌群产生的代谢产物，如短链脂肪酸、血清素、γ-氨基丁酸等，可作为化学信号直接或间接调节中枢神经系统的稳态。肠道菌群产生的一些化学分子可以穿过肠上皮屏障和血脑屏障，直接作用于大脑。此外，一些化学分子通过与肠内分泌细胞的相互作用间接传播信号。在大脑中，短链脂肪酸在细胞外充当G蛋白偶联受体的内源性配体，并通过抑制组蛋白去乙酰化酶在细胞内调节基因表达。然而，考虑到大脑吸收的短链脂肪酸的数量很少，越来越多的研究表明其可能通过间接途径影响大脑功能。短链脂肪酸还可以通过减少全身炎症和调节神经炎症相关的小胶质细胞激活，通过神经免疫途径影响菌群-肠-脑轴。
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ASD中的关键通路
广泛的临床证据表明，ASD患者的肠道菌群发生失调。ASD患者的粪便样本显示其肠道菌群的组成发生改变，特征是厚壁菌门/拟杆菌门的比值增加，且大多数相对丰度改变的细菌对宿主表现出潜在的有益或有害影响。一项队列研究表明，ASD儿童粪便中瘤胃球菌科、真菌、毛螺菌科和丹毒杆菌科（主要产生丁酸盐的细菌）丰度降低，这种紊乱的菌群与粪便丁酸盐水平较低有关；此外，双歧杆菌、普氏菌属和粪球菌属的丰度降低。另一方面，梭菌和脱硫弧菌等已被证明在ASD儿童的粪便中的丰度增加。
图片来源：techexplorist
作为一种神经发育障碍性疾病，孤独症患者的脑功能表现出多种改变，包括异常突触重塑、神经回路受损和神经化学紊乱等。 临床研究表明，在孤独症的发生发展过程中，大脑不同区域的小胶质细胞都被激活。除了其经典的炎症功能外，小胶质细胞在中枢神经系统发育过程中高度活跃，并通过在突触发生的关键时期与神经元相互作用来调节活性依赖的突触和树突棘重塑。异常突触重塑涉及突触兴奋性/抑制性失衡，这是孤独症普遍接受的发病机制。
孤独症患者大脑中的一些神经化学物质发生改变，如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸、5-羟色胺（5-HT）和催产素等。GABA和谷氨酸盐分别是人脑中主要的兴奋性和抑制性神经递质，GABA和谷氨酸浓度的变化可能导致兴奋性/抑制性失衡，这已经在孤独症患者个体中得到证实。作为最著名的神经递质之一，5-HT通过调节神经元迁移、细胞分化和突触发生等过程在大脑发育中发挥着至关重要的作用，其中一些过程已被报道与孤独症的发生发展有关。
孤独症谱系障碍是高度可遗传的，涉及许多新生突变和拷贝数变异。许多孤独症易感基因被认为参与突触传递和免疫通路，影响肠道菌群、菌群代谢物以及肠道菌群与大脑之间的相互作用。 过往的研究显示，肠道菌群和大脑之间的存在多种相互作用途径，并证明了化学、神经和免疫相关信号如何调节动物模型中与ASD相关的表型。神经通路，尤其是迷走神经通路，已被充分证明可以介导肠道菌群与中枢神经系统的连接。肠道迷走神经传入的光遗传学信号激活会产生与奖赏相关的行为，这表明迷走神经将肠道与大脑奖赏系统相连，大脑奖赏系统的功能障碍与ASD有关联。在不同的ASD模型中，迷走神经切断术证明了迷走神经在肠道菌群与大脑的相互作用中扮演重要角色。
另外，免疫通路中特定的肠道菌群可以调节母体免疫系统，进而影响子代的大脑发育，一些在孤独症中发生变化的肠道菌群代谢物也能够调节中枢神经系统功能并缓解孤独症中的神经发育异常。
前景和未来方向
越来越多的证据表明，肠道菌群可以直接通过迷走神经信号传导，以及间接通过免疫反应、神经活性物质来调节宿主代谢以塑造神经发育。尽管肠道菌群如何影响孤独症中的神经活动已在动物模型中得到初步证明，但由于人类神经发育障碍的复杂性和孤独症的动物模型的局限性，未来十年，微生物组和神经科学领域应整合先进技术资源，继续合作开发针对孤独症患者的肠道菌群-肠-脑轴的安全有效的治疗方案。
参考文献：Y. Yu and F. Zhao, Microbiota-gut-brain axis in autism spectrum disorder, Journal of Genetics and Genomics, https://doi.org/10.1016/j.jgg.2021.07.001