殷咏梅教授：DS8201重新定义HER2阳性乳腺癌二线治疗标准
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前 言
当前，抗体药物偶联物（ADC）在肿瘤治疗领域的重要价值和应用前景不言而喻，DESTINY-Breast03作为首个头对头对比ADC药物（DS8201 vs T-DM1）治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的临床研究，以头号“最新突破摘要”（LBA1）形式惊艳亮相于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）。数据一经发布，便“引爆全场”，究竟该研究有何重磅之处，能受到如此大的青睐。“ADC学院”特邀江苏省人民医院的殷咏梅教授为您揭晓其中的奥秘。
DESTINY-Breast03研究[1]旨在评估DS8201对比T-DM1用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性。截至今年5月数据分析时，DS8201组中位随访16个月，T-DM1组中位随访15个月，基于主要研究终点独立盲审委员会评估的无进展生存期（PFS），DS8201组仍未达到中位PFS，67%的患者没有发生疾病进展；而T-DM1的中位PFS为6.8个月，60%的患者已发生疾病进展或死亡事件。DS8201相比T-DM1，降低患者疾病进展和死亡风险达72%（HR=0.2840，95%CI 0.2165-0.3727）。次要终点研究者评估的中位无进展生存期（mPFS），DS8201和T-DM1组分别为：25.1个月和7.2个月（HR=0.27，95%CI 0.20-0.35），DS8201的mPFS超过2年，是T-DM1组的3.5倍。
图1.DESTINY-Breast03主要研究终点，独立盲审委员会评估的PFS
图2.DESTINY-Breast03次要研究终点：研究者评估的PFS
在关键的次要研究终点总生存期（OS）方面，DS8201组的12个月的OS率为94.1%，T-DM1组则为85.9%，相对死亡风险下降44%（HR=0.56，0.36-0.86，P=0.007172）。由于随访时间不足，OS的事件数太少，两组之间的差异没有统计学显著差异，但可以看出DS8201有明显的OS获益趋势。另外，DS8201组客观缓解率（ORR）高达79.7%，较T-DM1组的34.2%超过2倍，差异显著。
图3.DESTINY-Breast03次要研究终点：OS
图4.DESTINY-Breast03次要研究终点：ORR
DS8201不仅疗效表现令人振奋，总体安全性良好，未发生药物相关死亡。在被关注的不良反应间质性肺疾病（ILD）方面，T-DXd组ILD发生率为10.5%，且3级发生率仅0.8%，无4/5级ILD事件发生。
目前，在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域，二线标准治疗无论是T-DM1，还是卡培他滨联合吡咯替尼，二线PFS均不超过一年。然而DESTINY-Breast03研究中，DS8201二线治疗，中位PFS超越两年，相比国内外现有的标准方案，PFS大幅提高。DESTINY-Breast03研究数据的重磅发布，可以说是HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的转折点，有望推动指南更新。期待年底的NCCN指南和ABC6指南对DS8201的优异表现做出新的改变。由于DS8201尚未在国内获批上市，存在药物可及性问题，期盼着DS8201能早日在国内获批上市，从而惠及中国乳腺癌患者。
另一方面，DS8201是否可以进入一线治疗十分值得期待。这主要是基于CLEOPATRA研究[4]中，曲帕（HP）双靶联合化疗一线治疗的中位PFS为18.7个月，并且凭借该结果曲帕双靶联合化疗的一线标准治疗地位得以确立。让人惊叹的是，在DESTINY-Breast03研究中，DS8201二线治疗的中位PFS超过2年，数值上已然超过一线结果。因此，能否在一线上替代曲帕双靶，很值得大家期待。由江泽飞教授领衔中国专家参与的DESTINY-Breast09研究，正是对比DS8201和HP双靶一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的全球III期临床试验，期待届时能再次改写HER2阳性乳腺癌的治疗历史。
从Ⅰ期的T-DXD-A-J101研究[5]，到Ⅱ期的DESTINY-Breast01研究[6]，再到Ⅲ期的DESTINY-Breast03研究，这些临床研究公布的数据均显示，DS8201针对HER2阳性晚期乳腺癌具有较高的ORR获益，DESTINY-Breast03研究中，T-DXd的完全缓解率（CR）率为16.1%，不仅为晚期HER2阳性患者带来巨大的信心，其在早期乳腺癌领域同样值得期待和探索。
可喜的是，DS8201在早期也有广泛布局，比如头对头比较T-DM1用于未获病理学完全缓解（non-pCR）患者的DESTINY-Breast05和应用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的DESTINY-Breast11正在积极开展中。目前HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以曲帕双靶联合紫杉类为主，但是未来ADC药物是否可以用于新辅助，达到去化疗值得期待。
DESTINY-Breast03研究结果也给临床带来了新的挑战，DS8201作为二线的优选治疗方案，患者进展后三线方案的选择需要进一步的探索和讨论。在更有效的新药物出现之后，如何对治疗药物进行更好的排兵布阵，这为临床带来了新的思考和课题方向。
总之，抗HER2治疗能使HER2阳性乳腺癌的预后显著改善，曾经曲妥珠单抗、HP双靶的出现是抗HER2治疗史上具有里程碑意义的事件，而ADC药物的出现又为HER2阳性乳腺癌开辟了新的治疗时代，同样具有里程碑意义。DESTINY-Breast03研究表明，DS8201作为新一代ADC药物基于其突破性的疗效数据，未来具有广阔的应用前景。希望这款强大的ADC药物能够早日在中国上市，满足临床治疗需求。
殷咏梅 教授
教授，主任医师，博士生导师
江苏省人民医院妇幼分院副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
北京希思科基金会副理事长
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
参考文献：
[1]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ASCO.LBA1.
[2]Xu B , Yan M , Ma F , et al. Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):1003-1003.
[3] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367(19):1783⁃1791.
[4]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. CLEOPATRA study group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[5] Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
[6]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621.