PNPLA6相关综合征性视网膜变性
PNPLA6是一种高度保守的磷脂酶，也称为神经病变靶酯酶，促使细胞内的磷脂酰胆碱去乙酰化产生甘油磷酸酯。PNPLA6位于19p13.2，有5种不同的转录本，最长的转录本编码一个1375个氨基酸的蛋白质。PNPLA6蛋白参与磷脂酰胆碱代谢、神经发育、细胞膜间运输、轴突维持，是有机磷诱导的迟发性神经病变的靶点。
PNPLA6基因缺陷导致的疾病于2008年被首次报道，目前已确定的相关疾病包括Boucher-Neuhauser综合征、Gordon Holmes综合征、痉挛性截瘫、视网膜变性、Oliver-McFarlane综合征和Laurence-Moon综合征。PNPLA6相关疾病具有多种临床表型及组合，包括小脑共济失调、视网膜脉络膜变性、促性腺功能低下、周围神经病变、毛发异常、身材矮小和智力低下等临床表现。然后这类疾病非常罕见，既往文献中一共只报道过44个家系（65个患者）。最近Experimental Eye Research杂志首次发表了PNPLA6相关综合征性视网膜变性的眼部特征并分析其基因型与表型的关系。
研究共纳入4名中国患者和1名中美混血患者，平均年龄20.8岁（11-28岁），首次就诊平均年龄14.2岁（4-25岁）。详细的临床信息见表1。所有患者自幼均有夜盲和视力障碍。最佳矫正视力20/200到20/2000。眼底均显示严重的脉络膜及RPE变薄，可见色素团片及巩膜暴露（图1A）。眼底自发荧光显示广泛的低荧光（图1B）。OCT显示外层视网膜组织紊乱、变薄、外界膜、椭圆体带和嵌合体带缺失和脉络膜毛细血管层变薄（图1C）。
表1. 5个患者的临床信息总结
5名患者，除视网膜变性外，还有不同的其他系统异常。患者1身材矮小，生长激素，性激素均缺乏，头颅MRI显示垂体体积小，骨龄偏小。睫毛和眉毛偏长，头发稀疏。符合Oliver-McFarlane综合征。患者 2头部和手部震颤，性激素缺乏，第二性征发育缓慢。头部MRI显示小脑半球萎缩。符合Boucher-Neuhauser综合征。患者3性激素缺乏，原发性闭经。符合Boucher-Neuhauser综合征。患者4睾酮轻微降低。符合Boucher-Neuhauser综合征。患者5身材矮小，第二性征发育缓慢，符合Boucher-Neuhauser综合征。
图2 . 5个患者彩照，自发荧光，OCT结果
5个患者基因检测均发现PNPLA6基因的复合杂合突变，其中1个插入突变，1个无义突变，3个剪切突变和4个错义突变。4个错义突变均高度保守。3个突变既往已经报道过，6个为新突变。RT-PCR分析其中两个剪切突变，证实影响mRNA的剪切。
为发现该罕见病表型和基因型的相关性，研究者总结分析了文献和本研究中所有49个家系的70个PNPLA6患者（文献中65个和本研究5个）的基因型和表型。49个家系中34个（69.4%）出现了视网膜脉络膜变性，15个（30.9%）无眼部异常。一共71种突变，包括53个错义突变、6个剪切突变、6个小片段的缺失插入、4个无义突变和2个大片段的缺失插入。视网膜脉络膜变性的患者相比无视网膜表型的患者携带严重的突变型更多， (22/ 34,64.7%) VS (5/ 15,33.3%) ，P<0.05。视网膜脉络膜变性患者与无视网膜表型的患者相比，更多突变位于Pat结构域，（32/ 34,94.12%）VS（8/15, 53.3%），P<0.01。
表3. 所有PNPLA6患者突变和相关表型总结
本研究首次报道了PNPLA6相关视网膜变性的详细的眼部特征，发现无脉络膜症样的眼底改变是其特征，可为早期及唯一临床表现；总结了其表型和基因型的相关性。由于PNPLA6相关疾病临床表现复杂并且随着年龄增加多个系统可能出现异常，所以临床医生对该病缺乏了解，因此了解该病具有非常重要的意义。
原文：Wu S, Sun Z, Zhu T, Weleber RG, Yang P, Wei X, Pennesi ME, Sui R. Novel variants in PNPLA6 causing syndromic retinal dystrophy. Exp Eye Res. 2020 Oct 22:108327
点评
对累及眼病的罕见综合征的临床诊断和基因诊断充满挑战。经过多年的随诊和详细的眼部检查及全身情况的了解，我们确定几名患者属于不同的综合征。但是，他们具有的临床共同特征—脉络膜萎缩明显、发病较早的视网膜变性。通过全外显子组测序，我们发现这些患者都携带PNPLA6基因复合杂合突变。对于疑难罕见病的临床和基因研究，是认识这些病的唯一途径，也是将来探索治疗策略的基础。
北京协和医院
睢瑞芳
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