服用安罗替尼一定要注意这些不良反应
安罗替尼已经被中国CFDA批准用于晚期非小细胞肺癌的三线治疗，即用于两个化疗方案失败后的治疗。
不少患者朋友反映安罗替尼不良反应较大，2018年欧洲肿瘤内科学会年会也报道了导致安罗替尼减量和治疗中断的不良反应。
研究结论认为管理好手足综合征、高血压、咯血很重要，只有积极处理好导致患者减量甚至中断治疗的不良反应，患者才可以从安罗替尼治疗最大程度获益。
安罗替尼的严重不良反应
研究报道了安罗替尼III期临床研究ALTER0303中发生率>1%的3级及以上安罗替尼治疗相关的严重不良反应，包括：高血压（13.3％），低钠血症（4.8％），手足综合征（HFS）（3.7％），咯血（3.1％），谷氨酰转肽酶（GGT）升高（2.7％） ，高甘油三酯血症（2.4％），QT间期延长（2.4％），脂肪酶升高（2.4％），蛋白尿（2.4％），口腔粘膜炎（1.0％），腹泻（1.0％）和高胆红素血症（1.0％）。
安罗替尼组≥3级高血压，手足综合征和高甘油三酯血症的发生率明显高于对照组。
安罗替尼组中分别有24例（8.16％）和31例（10.54％）患者需要减少剂量及治疗中断。
导致治疗中断的最常见的与安罗替尼相关的不良反应是咯血（2.3％），静脉血栓栓塞（1.0％），蛋白尿（0.7％），间质性肺病（0.7％）和气胸（0.7％）。
导致安罗替尼减量的不良反应
注：
安罗替尼的剂量调整，根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：
①第一次调整剂量：10 mg，每日一次，连服 2 周，停药一周；
②第二次调整剂量：8 mg，每日一次，连服 2 周，停药 1 周。如 8 mg 剂量仍无法耐受，则永久停药。
这三种不良反应要注意
高血压是抗血管生成药物最常见的不良反应。
安罗替尼组64.63%的患者出现了高血压，其中安罗替尼组 39 例（13.27%）报告 3 级高血压，1 例（0.34%）4 级高血压，血压升高在安罗替尼开始用药2周后即出现。
高血压会导致很多并发症如出血、蛋白尿等，因此控制好血压可降低其他不良反应的发生率。
患者开始用药的前 6 周应该每天监测血压。后续用药期间每周检测血压 2～3 次，发现血压升高或头痛头晕症状应需积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，如果血压过高或控制不良，需考虑暂停安罗替尼的治疗或调低剂量。
当发生 3/4 级高血压（收缩压 ≥ 180 mmHg 或舒张压 ≥ 110 mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级血压升高，应下调一个剂量后继续用药。
如 3/4 级高血压持续，建议停药。患者出现高血压危象如：嗜睡、抽搐、昏迷、眼睛出血、呼吸困难等，应立即停用安罗替尼并接受心血管专科治疗。
抗血管生成药物会增加出血风险。
临床研究显示，相对于安慰剂组，安罗替尼增加了出血事件的发生，并报告了致死性的出血。
ALTER0303 研究中，最常见的出血事件为咯血，其次是大便潜血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血、血尿。未观察到脑出血发生率的增加。
临床研究者中排除了有症状的或症状控制时间小于 2 个月脑转移患者，不建议这些患者使用安罗替尼。
用药时应密切关注出血相关症状。具有出血风险、凝血功能异常患者应慎用安罗替尼，服用安罗替尼期间应严密监测凝血酶原时间和国际标准化比率（INR）。
一旦出现 2 级的出血事件，应暂停用药，待两周内能恢复至 0～1 级，则下调一个剂量继续用药。如再出现，应永久停药。一旦出现 3 级或以上的出血事件，则永久停药。
出血是危及生命的不良反应，一旦发现应立即急诊处理，不可掉以轻心。
手足综合征是抗血管生成药物的常见不良反应之一，临床主要表现为手指/脚趾的热、痛和红斑性肿胀，严重者会发展为脱屑、溃疡和剧烈疼痛，严重影响患者生活质量，管理好手足综合征有利于患者坚持治疗。
对于 1 级的手足综合征患者，可继续观察。
2 级手足皮肤反应患者应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力和摩擦；局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专科指导下使用。
如出现 ≥ 3 级的手足综合征，应下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍持续，应停药。
不良反应管理，跨学科会诊更有优势
安罗替尼的不良反应较多，尤其用于鳞癌患者时有着较高的出血风险，重视不良反应的管理才能有利于患者坚持治疗，并为患者带来生存获益。
对严重不良反应的处理，各专科医生可能较肿瘤内科医生更有经验，因此跨学科会诊很有必要。
参考资料：
1、L Zhang et al. Dose modification and therapy interruption due to adverse events in treatment with anlotinib for refractory advanced NSCLC: Data from ALTER0303. Annals of Oncology, Volume 29, Issue suppl_8, 1 October 2018, mdy292.013.
https://doi.org/10.1093/annonc/mdy292.013
2、《盐酸安罗替尼说明书》