HER2靶点迎来重大突破，胆道癌靶向治疗时代已来临

随着精准治疗的盛行，胆道癌靶向治疗一直是临床研究的热点，Pemigatinib的获批可谓是打开了胆道癌靶向治疗的大门，在此之后，针对多个靶点的多款新药相继开展了临床试验，其中最热门的靶点就包括FGFR、HER2以及IDH1。在刚刚结束的2021 ASCO GI大会上，针对这三个靶点的新药均有新数据公布！之前我们已经总结过荣登口头报告的FGFR2抑制剂infigratinib和IDH1抑制剂Ivosidenib。那今天，我们就来看看胆道癌领域HER2靶点又有哪些进展呢？

已获FDA突破性疗法认定，HER2双抗ZW25开启胆管癌靶向治疗新篇章

Zanidatamab是一种双特异性HER2靶向抗体，在一系列HER2过表达癌症中表现出持久的单药活性和良好的耐受性。2020年11月30日，Zymeworks宣布HER2双抗ZW25获得FDA的突破疗法认定，用于治疗HER2阳性胆管癌。

此次在ASCO GI上报道的是I期研究数据，分为剂量递增阶段和剂量扩展阶段。研究的主要目标是确定Zanidatamab的安全性和耐受性，次要目标包括评价其抗肿瘤活性。

研究共纳入21例BTC患者(12例胆囊癌，5例肝内胆管癌和4例肝外胆管癌)；既往系统治疗的中位数为2，包括5例既往接受过HER2靶向治疗(曲妥珠单抗)的患者。研究结果显示，所有患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。

在安全性方面，15例(71%)患者出现治疗相关不良事件(AEs)，所有不良事件的严重程度为1级或2级。

Zanidatamab在HER2过表达的BTC患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤活性。基于这些数据，Zanidatamab目前正在进行一项全球IIb期研究，用于治疗接受含吉西他滨方案治疗后进展的晚期HER2阳性BTC患者。

II期SUMMIT篮子试验：Neratinib靶向HER2阳性晚期胆道癌安全可耐受

胆道癌（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，HER2过表达在胆囊癌约19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。

Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。SUMMIT是一项关于Neratinib在体细胞HER2突变患者中的多组织学、开放标签、II期篮子研究，所有患者接受Neratinib单药治疗(每日口服240 mg)。研究共纳入25例HER2阳性BTC患者：胆囊(40%)；肝内(24%)；肝外(20%)；壶腹(16%)。68%的患者接受了2种及以上全身治疗方案(96%的患者接受过基于吉西他滨的治疗方案)。

25例可评估患者确定的ORR为12%，CBR为20%，包括3例确定的PRs和2例持续16周SD患者。在多种HER2激活突变中观察到肿瘤缩小，尤其是在胆囊癌和肝外BTC亚组中。中位PFS为2.8个月；中位总生存期(OS)为5.4个月。最常见的与治疗相关的AEs(任何级别)是腹泻(56%)和呕吐(48%)。

Neratinib对晚期BTC患者和体细胞HER2突变患者是安全且可耐受的。Neratinib的抗肿瘤活性在严重预处理患者与目前的护理标准相当，两者PFS和OS相似。考虑采用以Neratinib为基础的联合治疗方案，以进一步改善这种情况下的预后。

除了上述两大新药外，联合治疗在HER2阳性胆道癌患者中也有不错的疗效。MyPathway (NCT02091141)是一项开放、多中心、IIA期研究。该亚群分析的患者为11例HER2扩增/过表达或假定的激活突变的难治性转移性胆道癌。中位随访4.2个月(范围2.0~12.0)，4名患者部分缓解(PR)，3名患者病情稳定(SD)>4个月。初步结果表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在HER2扩增/过表达/突变转移性胆道肿瘤中具有活性，提示HER2是这些罕见肿瘤的治疗靶点。

精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭，越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。

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