肠道菌群与甲状腺疾病研究进展

王晓玮，徐元宏

安徽医科大学第一附属医院

　　肠道菌群是由大量需氧菌、厌氧菌、病毒等组成，参与了机体许多生理功能的维持，与营养物质的消化吸收、免疫系统的调节、内分泌系统的激素代谢平衡有着至关重要的联系，二者相互作用，使宿主机体保持稳定。其与机体相关作用需要的信号物质可能是细菌相互作用的部分或其产生的代谢物，可作用于外源作用以及内生作用等。当肠道菌群出现紊乱时，机体可能出现一系列疾病。经研究许多内分泌及免疫相关疾病如1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性肠炎、类风湿性关节炎等与肠道菌群紊乱多存在一定相关性。甲状腺作为机体重要的内分泌腺体，对于机体激素环境调节极其重要，作用复杂，同时甲状腺疾病种类多，发病过程中症状多较为复杂，机制尚不明确，如格雷夫斯病（毒性弥漫性甲状腺肿）、桥本甲状腺炎、亚急性甲状腺炎等。本文通过对甲状腺相关疾病与肠道菌群紊乱之间的关联性研究进展作一综述，探究肠道菌群对于甲状腺疾病的预防、诊断以及治疗的指导意义。

通讯作者：徐元宏，xyh1964@163.com

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(3):349-352.

　　肠道微生态体系是人体最大的生态系统，肠道中定植着超过100万亿的细菌以及各类噬菌体、病毒等，并称为肠道菌群，其总数是人体细胞总数的10倍左右，基因组的基因总数约为人类的150倍【1,2】。肠道菌群参与影响了人体宿主的许多生理和代谢功能，如稳定肠道内环境、促进营养吸收代谢、提高免疫功能调节、调整胃肠动力等。有研究通过证明人类肠道菌群的代谢活性从而将肠道菌群定义为人体辅助的虚拟器官【3】。由于个体差异及环境因素等原因，如饮食、药物、气候、生活方式等，均可引起个体间肠道菌群的区别以及肠道菌群的变化，甚至紊乱。目前越来越多的研究者认识到宿主与微生物之间的相互作用对于维持宿主机体的代谢平衡至关重要【4】。

　　在维持机体内环境的相对稳定以及适应不断改变的内外环境的过程中，内分泌系统起着重要的调控功能，其通过与免疫和神经系统、各类激素以及受体形成机体完整的调节环路。许多研究已证实，肠道菌群在肠道的发育、营养以及肠道免疫系统功能发育和调节机体内环境中起着重要的作用。目前已发现在1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、炎症性肠炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎等内分泌及自身免疫相关疾病中，与肠道菌群紊乱有一定的相关性，研究发现在无菌环境下的动物关节炎模型的发病率明显高于在普通环境下的模型，发病程度更加严重，该实验说明肠道细菌对宿主在稳定状态下具有保护作用，能够抑制类风湿关节炎的发病【5,6】。

　　甲状腺是人体内最大的内分泌腺，其分泌的甲状腺激素在维持和调控人体新陈代谢、促进生长、发育等多个方面都具有至关重要的作用。其功能出现异常后对机体的影响较为明显，特别是在孕期出现甲状腺功能紊乱，临床症状复杂且影响面较为广泛，母亲孕期甲状腺功能亢进可影响新生儿的甲状腺功能，导致胎儿、新生儿的生长发育及神经系统发育异常。可能由于T4在胚胎期合成的能力有限，依赖于母体的供给，当孕母患有甲状腺功能亢进症时，可造成新生儿甲状腺功能亢进症、新生儿甲状腺功能减低症及新生儿暂时性高促甲状腺激素血症。妊娠期格雷夫斯病的患者，体内的促甲状腺激素受体抗体（TRAb）可以通过胎盘传递到胎儿，从而影响胎儿，若产妇出现甲状腺危象甚至会危及产妇及胎儿生命。常见甲状腺疾病见表1。如甲状腺功能亢进、亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎等早期临床症状不明显，极易发生误诊，影响疾病的早期发现及治疗【7】。有研究表明，肠道菌群能模拟或干扰人类的内分泌机能，如肠道菌群对脑-肠轴具有相互调节作用，研究证实肠道菌群可通过神经途径（神经递质）、免疫途径（细胞因子）和神经内分泌途径（激素）与脑-肠轴进行信息交流。

表1　常见甲状腺疾病分类

  • 甲状腺毒症：毒性弥漫性甲状腺肿（格雷夫斯病）、毒性结节性甲状腺肿、自主性高功能甲状腺肿

  • 甲状腺炎：桥本甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、急性化脓性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎

  • 甲状腺功能减退

　　肠道菌群紊乱时与人类发育异常、代谢紊乱存在相关性。随着诊断技术的快速发展，甲状腺疾病的检出率逐年提高，但许多甲状腺相关疾病的发病原因尚不明确。本文通过对甲状腺相关疾病与肠道菌群紊乱的关系研究进展作一综述，探究对于疾病预防、诊断及治疗的指导意义。

　　1　格雷夫斯病与肠道菌群

　　作为目前临床较为常见的甲状腺疾病之一，格雷夫斯病是由于自身免疫功能异常而导致甲状腺激素异常增高，其临床症状多表现为：高代谢症候群、眼病以及甲状腺弥漫性肿大。该疾病在症状缓解后易复发是目前临床治疗中所面临的较为棘手的问题，同时有研究表明甲状腺功能亢进在临床与亚临床状态都会提高心血管疾病的病死率。美国学者在研究中报告格雷夫斯病患者血清中存在的中性TRAb，调节信号级联时具有选择性。在其研究中纳入的27例格雷夫斯病患者中，有16例（59%）血清中存在中性TRAb。研究者以抗体蛋白芯片等方法行信号通路研究发现，中性TRAb主要通过PKAⅡ级联诱导信号传导诱导甲状腺细胞凋亡。多种氧化应激标志物活化是产生细胞凋亡信号的主要机制，中性TRAb可增强格雷夫斯病患者自身免疫反应，有助于解释格雷夫斯病的炎症特性。作为自身免疫性疾病中的一类，如何提高其治疗效果，降低其对患者的危害需要进一步从其病因入手【8】。

　　格雷夫斯病患者的发病与免疫调节相关的环境因素如感染以及肠道菌群等关系密不可分。已有研究证明，益生菌如双歧杆菌和乳杆菌对宿主自身免疫性疾病的发生具有抑制作用，当给予小鼠口服益生菌可诱导小鼠体内IL-10的产生，从而减缓1型糖尿病和结肠炎的发展【9-11】。也有研究表明，特别是在甲状腺功能亢进患者的肠道中细菌多样性增加，双歧杆菌与乳酸杆菌和梭菌与肠球菌比例较正常人高【12】。普雷沃氏菌属作为肠道菌群的重要组成之一，其丰度的降低与免疫抑制相关【13】。有研究提示，在格雷夫斯患者肠道菌群中普雷沃菌较健康对照组丰度偏高，可推断该菌属在格雷夫斯病发病过程中存在一定的作用。因此，深入研究肠道菌群紊乱，可为帮助形成对于该疾病的预防及治疗提供新的切入点。

　　2　桥本甲状腺炎与肠道菌群

　　桥本甲状腺炎是富碘地区目前引发甲状腺肿性甲状腺功能减退的最常见原因之一【14】，以30～50岁妇女多发，也是儿童非地方性甲状腺肿的主要病因之一，作为最常见的自身免疫性甲状腺疾病，此类患者的血清学特征为抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性【15】，其发病被认为是由多种易感基因和环境因素共同作用的结果，如主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ类基因（如HLA-DR3，HLA-DR4，HLA-DR5）以及一些非MHC基因的基因多态性【16】。与此同时，引发桥本甲状腺炎的环境因素包括：碘的摄取，细菌或病毒感染，细胞因子治疗以及妊娠等；其中碘摄取的影响已经在流行病学研究和动物模型实验中被证实，并被认为是引发桥本甲状腺炎最为重要的环境因素【17】。不同患者的临床、实验室以及相关影像学检查存在较大的差异，因此，如何早期发现可能引发严重临床表现的桥本甲状腺炎，从而进行切实有效的治疗，是目前亟待解决的内分泌问题之一。

　　甲状腺正常运转的基础甲状腺素以及外周碘甲腺原氨酸稳态大部分取决于其由碘西汀本身调节酶活性以及离子泵、转运蛋白等的转运功能，同时也取决于两种微量营养物质：碘和硒的可用性【18】。而胃肠道作为营养吸收的总部，在Vought等人【19】的研究中以证明，肠道菌群与碘的吸收、摄取及排泄存在密切关系。de Carvalho和Quick【20】发现一个普遍存在的转运蛋白，称为Na/多种维生素转运蛋白，其可以代表肠吸收碘的互补结构。当肠道菌群受到破坏、出现紊乱时，其作为肠道微环境的重要组成部分对肠道表面的酶、转运蛋白等均有极大影响，从而对于甲状腺素等相关激素在体内保持稳定状态并发挥作用存在一定的相关性。益生菌株鼠李糖乳酸杆菌和双歧杆菌已被证实能够加强实验性自身免疫性甲状腺炎、桥本甲状腺炎的小鼠模型中小鼠的脾细胞IFN-γ的生成，从另一方面显示了两者之间的相关性【21,22】。进一步明确桥本甲状腺炎与肠道菌群之间的具体联系，从而预防该类疾病的发生和选取合适的指标进行早期诊断以及后期治疗方法的改进均是下一步研究的重点。

　　3　亚急性甲状腺炎与肠道菌群

　　亚急性甲状腺炎又称肉芽肿性甲状腺炎、巨细胞性甲状腺炎，约占甲状腺疾病患者的5%，是最常见的一种引起甲状腺疼痛的疾病，由于其不同时期患者其临床表现各异，有的患者单一症状突出，极不典型，因此易造成误诊【23】。多数学者认为该疾病与病毒感染后破坏甲状腺滤泡组织引起的免疫性疾病有关，有学者提出该类疾病不属于自身免疫性疾病【24】。在1型糖尿病与肠道菌群的研究中有报道，感染细小病毒（基勒姆病毒）的大鼠约有50%会发生1型糖尿病，作为免疫介导疾病可对T细胞受体CD5/CD8干预治疗，使胰岛细胞的破坏得到改善。研究者推测，KRV病毒感染胰腺淋巴细胞从而诱导炎症反应，炎症细胞聚集在胰岛，出现症状【25-28】。

　　数以万亿计的细菌生存在健康人群以及其他动物的肠道中，这种天然的肠道细菌维持着机体的稳定，许多前期研究中发现，肠道菌群在机体免疫系统的形成上扮演着重要作用【6,29,30】，但在病毒相关性疾病中发挥的作用尚不明确。弗莱堡大学的研究者们使用不同的过滤性病毒分别感染了正常肠道菌群小鼠及另一组无菌小鼠。相比正常肠道菌群小鼠来说，无菌小鼠的免疫效应会大幅降低，并且产生严重疾病，当研究者将正常小鼠肠道微生物菌群接种到肠道无菌小鼠体内，其免疫效应便可恢复【31】。该研究表明天然肠道细菌的形成对于机体免疫系统发挥抗病毒，抗菌效应起着重要作用。亚急性甲状腺炎作为一种常见的病毒感染引起的疾病，在其发病机制及疾病治疗方面与肠道菌群的相关性尚不明确，仍需做进一步的研究及探讨。

　　目前，甲状腺疾病已成为我国最常见一类内分泌疾病，育龄女性作为甲状腺疾病的易感人群，随着生育年龄的推迟，发病率不断提高，研究报道，妊娠合并甲状腺功能亢进的发病率高达0.1%～1.0%，合并甲状腺功能减退的发病率相对较低，为0.500‰～0.625‰，其对产妇及胎儿均有影响，该类疾病的深入研究对于相关疾病的预防及控制有较为重要的临床意义。该类疾病临床表现较为复杂，常可出现消化道等其他多系统症状，因此进一步明确甲状腺相关疾病的具体发病原因，从而对相关疾病予以明确诊断、对症治疗，是目前医务工作人员的的重要研究方向之一。

　　当前一系列研究表明，机体肠道菌群在正常免疫系统等内环境的形成过程中起着重要的作用，肠道菌群变化同时会影响肠道免疫稳态的维持。例如分节丝状菌会促进Th17细胞释放更多细胞因子（IL-17、IL-22），继而诱发肠道上皮细胞生成更多的抗菌肽。这一反应虽然增加了人体对肠道感染的抵抗能力，但是促炎症细胞因子分泌可导致肠道通透性增加，引起免疫调节异常。肠道微生物可以调节宿主能量代谢，合理饮食有助于维持肠道正常的微生物构成及其生理功能，同时甲状腺疾病的饮食也需要特殊注意。随着技术的不断发展，目前的医疗方向正由群体治疗向个性化治疗转变，其最主要的一项改进在于个体化用药，其主要差异包括个体的遗传差异、环境因素等，有研究提示即使是相同遗传背景的动物对于药物的吸收利用也存在差异，其主要原因在于一些非宿主因素的影响，如个体肠道菌群的差异。因此有学者提出将肠道菌群作为个体化治疗的药物靶点的建议，因此，进一步对肠道菌群与相关疾病间关系进行深入的研究，对于疾病的治疗有着深远的意义。综合前期的研究基础可推测肠道菌群的稳态与甲状腺稳态以及甲状腺相关疾病之间可能存在一系列关联，具体细节有待进行深入研究探讨，从而为相关疾病的发病机制以及预防和治疗提供新的方向。

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