国产重（碳）离子加速器发展现状及展望
1 中国科学院近代物理研究所 2 兰州重离子医院
王小虎1,2 刘锐锋1，2 张秋宁1,2 石健1
随着放疗技术的不断进步，放疗理念的不断更新，放射肿瘤学学科已经取得长足进步，放疗技术经历了从二维、三维乃至四维放疗技术的转变，从适形到适形调强技术的进步，向提高肿瘤控制和减轻肿瘤周围正常组织损伤的目标进一步迈进。在常规放射治疗设备不断更新升级、精确放疗技术推陈出新，放疗与药物治疗（化疗、靶向和免疫治疗等）广泛联合的情况下，我国恶性肿瘤的总体治愈率仍低于美国、日本等国家。因此，开发放射治疗新技术、探索新的射线、增强肿瘤辐射敏感性、提高辐射杀伤效应等是提高肿瘤局部控制概率、降低正常组织损伤发生、提高放射治疗效果的重要研究思路。不同于常规光子的质子、重离子束治疗肿瘤成为肿瘤放射治疗研究热点，国产医用质子、重离子加速器的研发成为放疗设备领域的新的方向。
1.国际粒子治癌研究现状
目前临床使用和研究的粒子放射治疗为质子和重离子（主要是碳离子）射线，据国际离子治疗联合会(PTCOG)官网统计，截止2019 年12 月，全球超过22 万患者接受粒子治疗，其中重离子治疗的患者达2.8 万人，占12.7%，分析2007 年至2018 年相关统计数据，全球接受重离子治疗的患者人数正以年均超过10%的速度增长。至2021 年5月，全球共有101 家已运营的质子重离子治疗中心，其中质子治疗中心89 家(美国UFHPTI 拥有2 家)，重离子治疗中心6 家，质子/重离子治疗中心6 家。按地域划分，亚洲31 家(中国5 家)，欧洲30 家，北美洲40 家。2020 年至今共有6 家新开业的中心，均为质子治疗中心(分别位于比利时、西班牙、美国)。目前粒子治疗中心96%为质子治疗中心，而具备重离子放疗设备的仅占4%，局限于日本、德国、中国、意大利和奥地利5 个国家。这种分布不均衡的主要原因是质子设备较重离子设备具有体积小、安装费用和运行费用均较低的优势，而且机架旋转治疗技术也在质子设备中更容易实现，目前德国海德堡离子治疗中心（Heidelberg ion treatment center, HIT）是全球唯一拥有旋转机架治疗技术的碳离子治疗中心。
目前，重离子加速器研发和制造主要集中于德国和日本，但是由于设备占地面积大、技术复杂、采购费用高、运维技术及费用高等原因，严重限制了设备的推广和应用，进而导致重离子治疗肿瘤缺乏高质量的随机对照临床研究明确其治疗肿瘤效果，研发中国自主知识产权的重离子加速器具有非常重要的现实意义。
2.重（碳）离子治癌优势
碳离子射线相对于光子放射治疗，在物理学和剂量学上存在一定的优势，已在多项剂量学研究中得以证实。此外，放射生物学研究结果显示，碳离子的相对生物学效应（relative biological effectiveness, RBE）明显高于质子和光子射线。然而，粒子射线的放射物理学和生物学的优势能否转化为患者的治疗获益需要在临床实践中进一步证实，探索最佳的粒子射线治疗策略需要开展严谨、科学的临床研究。
（1）重（碳）离子放射物理学优势
从物理学角度而言，光子射线（Χ、γ 射线）不带电荷也没有质量，而粒子，如质子和重离子，带电荷并具有一定质量。光子治疗表现为在近组织表面能量释放最大，并随着穿过组织结构深度而能量逐渐减少。而粒子治疗会在入射组织后表现为一个低剂量坪区，到达组织一定深度后沉积最大能量，即Bragg 峰。根据肿瘤的位置和大小，可以调制展宽Bragg 峰(Spread out Bragg peak, SOBP)，把SOBP 准确地覆盖于肿瘤靶区，从而实现肿瘤较高的剂量照射，而其周围正常组织得到更好的保护。由于质子和碳离子的线性能量传递（Linear energy transfer，LET）不同，碳离子具有独特的物理学特性：
a、与常规光子线比较，具有倒转的剂量分布特征；
b、碳离子束在入射组织中多重散射效应小，束流横向散射也小；
c、束流配送灵活，由于带电粒子在磁场作用下会发生偏转，因而可根据实际情况采用灵活多样的束流配送系统形成不同的扫描方式，如均匀扫描、笔形束扫描等；
d、碳离子治疗中最常发生的核分裂效应是剥夺12C 核中的一个中子，形成一个半衰期为20min 的11C 放射性同位素，或剥夺两个中子形成半衰期为19s 的10C 放射性同位素。这两种碳放射性同位素在衰变时都发射出正电子，利用正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）来监测正电子的位置，使实时监测和精确治疗成为可能。这个物理特性是X 射线、电子和质子所不具备的，也是重离子治疗特有的优点。
（2）重（碳）离子治疗的放射生物学优势
用重离子束流照射神经胶质瘤细胞系(M059J/K)、肝癌细胞系(Hep G2)、宫颈癌细胞系(Hela)、乳腺癌细胞系(MCF-7，HCC1937)、肺癌细胞系(A549，H520，PGCL3)及正常细胞系(L02)，得到了较好的实验结果，这些实验数据支撑了重离子束应用于肿瘤临床治疗。实验证明癌细胞经过重离子照射后，细胞周期发生变化、染色体畸变、损伤后修复、细胞凋亡，细胞辐射敏感性、DNA 损伤等相关指标、细胞内相关基因和蛋白的表达随之发生变化，这些分子层面的变化是导致癌细胞发生辐射生物学效应的相关机制。
相对生物学效应（Relative Biological Effectiveness，RBE）高：RBE 是比较不同种类的电离辐射引起的生物学效应的物理量，影响离子束RBE 的因素主要包括：离子种类、剂量、传能线密度（linear energy transfer，LET）、细胞种类、生物学终点等。质子治疗中RBE 一般类似与光子射线，为 1.1。而碳离子束具有高的 RBE 值，明显大于质子，RBE 值随入射深度的增加而增加，在形成 Bragg 峰位置处同步达到最大值，这使得能量大部分沉积在肿瘤区域，而束流经过的正常组织得到保护。碳离子束的 Bragg 峰区与 RBE 峰区在同一位置出现，这使得碳离子束能量最大限度的作用于靶区，从而使得碳离子能达到相对于X 射线的2-3 倍的RBE。因此，碳离子是治疗癌症较为理想射
线。重离子治疗对氧依赖性较小：用以评价放射治疗对氧的依赖性的指标是氧增强比（OER，oxygen enhancement ratio）。质子、γ 射线和 X 射线等低 LET 射线的 OER 高，最高可达3，作用于乏氧肿瘤时辐射敏感性低，细胞致死率低且容易修复，而对于碳离子而言，随着 LET 的升高，几乎没有氧效应的影响。双链DNA 损伤比例高：X 射线、电子和质子损伤以DNA 单链为主，而碳离子是高LET 射线，产生的致密电离辐射可产生大比例的DNA 双链断裂（double-strand break，DSB），并且重离子诱导的DSB 修复速度明显慢于X 或γ 射线诱导的DSB 修复，未修复的DSB 由于引起遗传信息的丢失而导致细胞死亡。对细胞周期的依赖性较小：低LET 射线的辐射敏感性随着细胞周期变化，细胞在M 期和G2 期辐射敏感性最强，对S 期和G1 期辐射不敏感。但是对于碳离子束这样的高LET 射线对S 期和G1 期的细胞也同样敏感，重离子治疗对细胞周期的依赖性小。
3.国产重离子加速器研发现状
（1）历史回顾
中国科学院近代物理研究所是一个依托大科学装置，开展重离子科学与技术、加速器驱动的先进核能系统研究的基地型研究所。战略定位是建成国际一流的重离子科学与技术、加速器驱动的先进核能技术研究基地。其先后建成多代大型重离子加速器装置，并依托重离子加速器装置开展重离子物理及相关应用研究，是我国重离子科学与技术的国家战略科技力量。自1993 年以来，近代物理所通过先进加速器技术和核探测技术的研发、重离子束治疗相关生物学基础研究以及与相关医疗机构合作进行的临床前期研究积累，培养了一支高水平的重离子治疗的技术人才队伍，掌握了相关核心技术，也使我国成为继美国、德国、日本以外的第4 个掌握重离子治癌技术的国家。
在前期建设的兰州重离子研究装置(HIRFL-CSR)的基础上，中国科学院近代物理研究所于2012 年正式启动国产碳离子治癌示范装置的研发，并成立其全资控股公司——兰州科近泰基新技术有限公司，重点负责设计建造满足临床应用的小型碳离子治疗系统。碳离子治疗装置的生产、安装、调试、产业化、产品准入检测以及日常运维，该医用重离子加速器系统的同步加速器周长仅为56.17 米，是世界上最小的碳离子治疗系统。
2012 年，甘肃兰州和武威分别开始了重离子治疗中心建设工作，甘肃武威重离子治疗中心于2018 年4 月正式建设完成并通过第三方检测部门检测，2018 年4 月，甘肃武威重离子治疗中心国产碳离子治疗系统完成第三方检测，于2018 年11 月正式进入临床试验阶段，共入组46 例受试者完成了临床试验，包括头颈部、胸部、腹部、盆腔、躯干及四肢等全身各部位肿瘤。入组患者均有明确的病理诊断，治疗采用均匀扫描和点扫描两种治疗模式，肺癌及肝癌治疗时采用呼吸门控技术，根据病理类型不同，分别采用50.4-68GyE/10-16Fx 的剂量分割模式，治疗结束随访12 个月，1 年LC 为90.6%，客观缓解率为34.7%，仅有1 例（2.1%）患者发生3 级治疗相关晚期毒副反应。基于此研究结果，我国自主研发的碳离子治疗系统于2019 年10 月正式获得国家药品监督管理局的批准注册，随后获得医疗设备配置许可，武威重离子治疗中心于2020 年3 月正式开始临床治疗。兰州重离子治疗中心已完成了设备安装，目前处于设备检测及注册临床试验准备阶段。同时，中国福建妈祖重离子治疗中心、武汉大学人民医院重离子治疗中心、中国科学院大学附属肿瘤医院重离子治疗中心相继开工建设。
（2）国产碳离子治疗系统的结构特点
医用重离子加速器（HIMM，Medical heavy ion accelerator）由加速器系统和治疗系统组成。加速器系统为治疗系统提供能量为120MeV/u-400MeV/u 的12C6+束流，在人体组织内最大射程为270mm；治疗系统通过治疗控制软件控制加速器系统输送治疗所需要的不同能量的12C6+束流，通过治疗头束流配送系统和束流能量调节系统，形成治疗所需的不同深度及不同靶区形状的均匀照射野，进行适形和调强治疗。
① 加速器系统
加速器系统采用电子回旋共振（ECR）离子源来提供稳定可靠的12C5+离子束流，以回旋加速器作为注入器，将ECR 离子源提供的12C5+离子束能量提高到6.2MeV/u，经中能传输系统传输到同步加速器注入口，通过剥离注入，把束流剥离为12C6+注入到同步加速器，然后将束流能量从6.2MeV/u 加速到终端所需要的能量，引出到高能传输系统，由高能传输系统配送到终端。
HIMM 加速器系统主要由离子源及低能传输系统、回旋加速器、中能传输系统、同步加速器、高能传输系统组成。
离子源及低能传输系统
离子源系统使用的ECR 离子源能够产生强流、高电荷态的多电荷态离子，束流稳定、可重复性好，同时由于ECR 离子源采用微波加热等离子体产生多电荷态离子，理论上离子源基本没有寿命问题，是目前产生强流高电荷态离子束的最有效装置。
低能传输系统采用简单、紧凑及实用的设计理念，其全长不超过3.5 米，按功能其主要由离子源引出离子束的分析与传输、回旋加速器横向的匹配注入、回旋加速器纵向的匹配注入以及与同步加速器注入同步的斩波器的劈束等四部分组成。
离子源系统引出的离子束为含有多种质荷比的混合态离子束，首先经低能传输系统前端的离子束分析系统，利用不同能量质荷比离子束在分析系统末端横向相点位置不同的原理，筛选出回旋加速器需要的12C5+离子束，后经横向发射度匹配系统及纵向发射度匹配系统匹配注入回旋加速器。
回旋加速器系统
回旋加速器作为HIMM 主加速器——同步加速器的注入器，旨在对束流进行初加速，把从离子源产生并经低能束线输送到回旋加速器中平面的约9.29keV/u 的低能离子束加速到6.2MeV/u 的水平。
中能传输系统
中能传输系统是利用磁极性交替排列的四极磁铁在水平与垂直方向把束流限定在真空管道内，用分布于四极磁铁之间的二极磁铁把束流导向同步加速器的注入口的束流配送装置。
同步加速器
同步加速器是利用高频电场加速带电粒子的环形加速器装置，也是HIMM 碳离子束的主加速装置，主要用来将从回旋加速器引出并通过中能传输系统传输到同步环的6.2MeV/u 的碳离子束加速到终端所需的能量并引出至高能传输线。同步加速器包括注入、加速、引出过程。同步加速器经过剥离注入先将碳离子12C5+剥离一个电子变成全裸碳离子12C6+，然后加速碳离子12C6+束到治疗所需能量120MeV/u-400MeV/u，再引出到高能传输系统。
高能传输系统
高能传输系统是利用磁极性交替排列的四极磁铁在水平与垂直方向把束流限定在真空管道内，用分布于四极磁铁之间的二极磁铁把束流导向各治疗室的束流配送装置。
② 治疗系统
治疗系统主要由治疗室和各治疗室配备的治疗终端设备组成。
治疗室：HIMM 共配备有4 个固定束治疗室，分别为1 号治疗室（90°治疗头）、2号治疗室（0°+90°治疗头）、3 号治疗室（0°治疗头）、4 号治疗室（45°治疗头）等。
治疗终端：每个治疗终端根据需求配备治疗头、图像引导系统、患者支撑系统、呼吸门控系统、治疗计划系统、激光定位系统、治疗控制系统及治疗室辅助设备。
图像引导系统:国产碳离子治疗系统配备了正交DR 图像引导和Cone-Beam CT 图像引导系统，能够实现患者在线位置验证，保证患者治疗前靶区中心与等中心在一定精度范围内的重合，减少摆位误差对治疗的影响。
患者支撑系统：主要是指治疗床，碳离子治疗系统的治疗床应充分考虑离子治疗设备配送系统的特点，允许床平面绕其纵轴适当旋转。目前兰州重离子治疗中心碳离子治疗系统每个治疗室均配备了KUKA 六维机械臂治疗床，保证了治疗的灵活性，且能够弥补固定束治疗室的缺点，满足全身各部位肿瘤的治疗。
呼吸门控系统：呼吸运动管理技术在放射治疗中的应用能够减少肿瘤的运动及正常组织照射，特别是胸部和腹部肿瘤建议均采用呼吸门控系统进行治疗。目前呼吸控制和检测装置多使用由位置传感器、红外光标记物、或压力变化监测等组成的呼吸感应系统来监测和控制呼吸，国产碳离子治疗系统目前采用压力变化监测的呼吸门控系统来进行胸腹部肿瘤的治疗，目前配备的为日本ANZAI 公司的呼吸门控系统。为了进一步提高治疗效率，中国科学院近代物理研究所正在研发生物视听反馈呼吸引导技术，该技术有效地将个体化视听反馈系统、呼吸屏气技术和基于同步加速器的呼吸门控技术结合起来，帮助患者调整呼吸周期与加速器磁激励周期同步，从而提高治疗效率。
治疗计划系统（Treatment planning system，TPS）：目前市场上已有多种TPS 用于粒子治疗计划设计的临床应用和研究，如Raystation，HIPAN，Xio-N，CiPlan，Syngo 等。国产碳离子治疗系统目前采用其自主研发的CiPlan TPS，采用LKM RBE 模型进行剂量计算和优化，该TPS 具有以下技术特点：a 支持CT、MRI、PET 影像的DICOM 3.0/RT输入/输出；b 图像融合功能，能够准确快捷提供多种数字图像融合方法，包括平面融合、标记点融合和自动融合；c 丰富实用的靶区及器官勾画功能，具有智能的器官自动识别
与提取功能，以及丰富的手动勾画工具，简便实用；d 具有三维重建功能，重建图像细腻逼真，可以清晰显示各个器官、射野、等剂量面等多种信息；e 计划设计快速高效，包括2D、2D-LS 和3D-SS 等多种碳离子适形放疗计划设计，剂量计算快速准确；f 计划比较简单实用，能够实现DVH、剂量曲线、点剂量等多种计划比较功能；g 计划评估直观可靠，支持积分/微分，多个器官DVH 同屏显示，组合器官的DVH 计算等。为了进一步评价和完善国产CiPlan TPS，安装于兰州重离子医院的国产碳离子治疗系统也配套安装了Raystation TPS。
治疗控制系统：首台国产碳离子治疗系统的治疗控制系统为其自主研发，兰州重离子医院的国产碳离子治疗系统上同时搭载了斯洛文尼亚Cosylab 公司研发的精准控制系统，能够实现束流和剂量与TPS、机械臂治疗床、影像引导设备、呼吸控制系统的精密配合和协调运转，实现碳离子束的精准治疗。
（3）扫描方式：
国产碳离子治疗系统能够实现均匀扫描（Uniform scanning, US）和笔形束扫描（Pencil beam scanning, PBS）两种治疗方式，可根据病变部位及肿瘤特点选择适合的扫描方式进行治疗。均匀扫描方式能够进行2D 和2D-LS 治疗，从靶区适形性和剂量准确性方面而言，首选笔形束扫描技术，能够实现3D-SS 及调强碳离子治疗（IMCT）。
4.国产重离子加速器的研发方向
（1）设备集成化、小型化
医用轻离子加速器和医用重离子加速器的集成化是未来研究发展的方向之一，即将质子等轻离子束和重离子束集成于同一医用加速器系统，以实现复合治疗、综合利用、降低成本的目的。由于医用重离子加速器系统和医用轻离子加速器系统结构组成原理基本相同，目前世界上已有或在建的一些紧凑型医用质子/重离子加速器兼具有质子和重离子放疗的功能，如日本宾库粒子束治疗中心(HIBMC)、德国 海德堡质子重离子治疗中心（HIT)、意大利国立质子重离子治癌中心(CNAO)和中国上海质子重离子医院等。
高治疗增益、小型化、低成本的需求推动着医用质子加速器和医用重离子加速器技术不断的进步。虽然近年来超导等先进技术的使用，使得医用质子/重离子加速器更加紧凑，但是与人们期望的更加小型化的设备相比，仍然存在着较大距离。实现医用加速器系统的更加小型化，并且降低治疗成本，将是未来设备研究的重点。随着激光加速(LaserAcceleration)、固定场交变梯度加速器(FFAG)、 高梯度线性加速器(High-gradient Linacs)、超导磁铁(Superconducting Magnets)等先进技术的发展及 应用，未来实现与当今医用电子直线加速类似的小型化粒子治疗设备将不再遥远。中国科学院近代物理研究所联合其下属科近泰基新技术有限责任公司将在十四五期间进行医用轻离子治疗装置和小型化重离子治疗装置的研发，打造拥有自主知识产权和核心技术的医用轻离子技术应用研发基地，打造核技术、生物医学、先进制造等多学科多领域技术交叉综合发展示范平台。预计在5 年内将实现首台（套）轻离子治疗装置的上市运营，并研发和安装第一台国产旋转机架小型化重离子治疗装置，为后续标准化产品做工艺提升。通过产品的研发将有效驱动粒子加速器技术、终端放疗技术为主体的高端医学放疗产业链的自主创新和集成发展，助推健康中国战略和大国装备制造向纵深发展。
（2）多模态影像技术的应用保证治疗更趋精准
未来医用加速器放疗技术发展的方向是基于先进的质子/重离子放疗设备，综合利用呼吸门控技术(Gating Technique)、实时成像及追踪技术、精确摆位技术以及剂量引导、生物适形等先进技术，以高治疗增益为目的，实现肿瘤的高精确化放疗。基于医用电子直线加速器的精确放疗，虽然在IMRT、IGRT 和 4DCT 精确放疗技术方面取得了显著地进步，但是由 于X 射线辐射剂量随组织深度而成指数衰减的特性，就不可避免地对正常组织产生较大的损伤。而质子和重离子在入射人体组织后存在集中沉积能量的Bragg 峰，具有独特的剂量分布优越性，更适合于肿瘤的高精确化放疗。治疗计划系统(TPS)在精确放疗中扮 演着重要的角色，医用质子加速器TPS 系统中，美国Varian 公司的Eclipse 系统和日本Hitachi 公司的系统已 经相对比较成熟，能够实现调强质子治疗(Intensity Modulated Proton Therapy,IMPT)、实时图像门 控质子束治疗(Real-time Image Gated Proton Beam Therapy,RGPT)、锥形束CT 治疗(Cone Beam CT, CBCT)等先进治疗计划。由于重离子相对生物效应 (RBE)在体内是变量，其计算理论基础与质子完全 不同，医用重离子加速器TPS 目前正处于进一步发展之中。另外，医用重离子加速器用于放疗的离子束主要是碳离子，重离子种类众多，寻求更高治疗增益的其它粒子也将是未
来研究的方向。
（3）信息网络技术的应用促进治疗系统向更加智能化发展
现代医学的发展对医疗设备的智能化提出越来越高的要求，智能化转型是未来医用质子、重离子加速器等放疗设备发展的必然趋势。医用加速器的智能化将有效结合高精确放疗技术、现代通信与信息技术、计算机网络技术、先进制造技术以及智能材料35]等，实现放疗过程的自动化、网络化、信息化和动态标准化，减小因放疗人员业务水平差异等因素对治疗结果造成的影响。另外，可通过网络建立更为强大的肿瘤放疗数据库，实现智能系统管理和资源共享，为肿瘤治疗的综合性研究提供更加广阔的大数据平台。
5.总结与展望
质子、重离子具有优越的放射物理学优势，重离子较质子更具有优越的生物学特点，可能进一步提高肿瘤放射治疗效果，降低正常组织不良反应。但是由于设备昂贵，建设、运行及维护费用较高，限制了其相关研究和发展。2021 年3 月，十三届全国人大四次会议表决通过了《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035 年远景目标纲要》(简称“十四五规划”)，其中的“专栏4 制造业核心竞争力提升”中明确提出要突破腔镜手术机器人、体外膜肺氧合机等核心技术，研制高端影像、放射治疗等大型医疗设备及关键零部件。相信，随着国家“十四五规划”的实施及对医用重离子加速器等大型医疗设备研发的重视，以中国科学院近代物理研究所为代表的科技创新主体一定会大
有作为，重离子治疗领域的相关技术将得到快速的发展，定会促进我国国产重离子、质子加速器设备制造及临床应用的日益成熟，通过降低设备成本和运行维护费用，从而降低治疗费用，在国内逐渐普及应用，最终造福于我国广大肿瘤患者。