肺癌最新治疗免疫治疗，如何预测其疗效，解释一下几个关键指标

一个晚期肺腺癌病人上传两张基因检测报告在网上咨询，一张是检测EGFR、ALK等靶点，判断是否能使用靶向药。很遗憾，这位患者没有任何敏感基因突变，无法进行靶向治疗。另一张检测报告项目是PDL1、TMB和MSI。结果提示PDL1≤1%，TMB1-5个突变/Mb，MSS。这位病人家境比较优渥，得知靶向治疗行不通，很想知道如果使用免疫治疗药物效果会怎么样。

近几年，肿瘤免疫治疗迅猛发展，像纳武单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等免疫检查点抑制剂相继获批并应用于临床，显著延长了晚期恶性肿瘤患者的生存期。但免疫治疗药物并非对所有的病人都有效。PDL1、TMB等指标，用于预测免疫治疗疗效，这个在过去就已经被大家所孰知。上面咨询的那个病人，PDL1≤1%，TMB1-5个突变/Mb，数值都很低，可以初步判断免疫治疗效果不佳。

除了上述指标之外，微卫星不稳定（MSI）/DNA错配修复（dMMR）也是目前预测实体瘤患者接受免疫治疗疗效最重要的生物标志物之一。

什么是微卫星不稳定？

微卫星（MS）又称简单重复序列，MS遍布于人类基因组中，目前认为微卫星在维持基因组稳定和调控基因表达中发挥重要作用。微卫星不稳定性（MSI）表现为同一微卫星位点在不同个体之间或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间重复单位的数目不同。

根据MSI不稳定性和程度，可分为微卫星高度不稳定型（MSI-H）、微卫星低度不稳定型（MSI-L）和微卫星稳定型（MSS）。

造成微卫星不稳定的主要原因就是DNA错配修复（MMR）功能缺陷。DNA在复制中，由于各种内外因素的影响可能会出现一些错误，需要DNA修复机制及时进行修复，如果这种修复机制出现问题，细胞就会堆积大量的DNA突变。MSI-H/dMMR肿瘤患者体内就有大量DNA突变。

幸运的是，MSI-H/dMMR肿瘤患者免疫治疗疗效较好，这也就是为何进行免疫治疗前医生通常会建议检测MSI。大量的研究证实，MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者更可能从免疫治疗中获益，与具体癌种无关。

2015 ASCO发布的临床试验数据显示，MSI-H患者可从PD-1治疗中获益，而MSI-L/MSS患者没有表现出明显的缓解。2017年FDA批准帕博利珠单抗（K药）用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗，不论肿瘤类型。MSI-H/dMMR突变在很多实体瘤中都存在，但是比例不高。总体来说，结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、甲状腺癌和皮肤瘤等患者中相对较多，其他肿瘤患者中相对较少。比如非小细胞肺癌，具有MSI-H的比例才0.7%。

除了O药、K药已被正式批准用于MSI-H/dMMR癌症患者外，最近，我国自主研发的一款免疫新药—恩沃利单抗注射液的新药上市申请已正式提交给国家药监局，适应证为：用于治疗既往标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期结直肠癌、胃癌及其他晚期实体瘤。这是一种皮下注射的PD-L1抑制剂，具有疗效还有待临床进一步验证。

回到开头那个病人，从目前基因检测来看，可以评估这个患者免疫治疗单药效果差，但针对免疫治疗药物的靶标目前并不完善，还有很多未知的方面。所以治疗上，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗，或者化疗联合帕博利珠单抗，这都是指南推荐的一线方案。

胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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