【万例鉴肠程-大咖说】晚期肠癌热点聚焦：MSS型攻坚克难，三线治疗排兵布阵——王峰教授和曲秀娟教授访...
目前，结直肠癌的发病率在我国排名第三位，死亡率排名第五位，严重威胁我国人民的生命健康。近年来，结直肠癌领域研究热点众多，占比约95%的微卫星稳定（MSS）型晚期结直肠癌便是研究热点之一。由于对免疫单药治疗反应甚微，MSS型结直肠癌被称作“冷肿瘤”，而近年来通过免疫联合治疗改善“冷肿瘤”疗效的研究取得突破，其中我国学者开展的研究也取得了可喜成果，并亮相国际舞台。此外，晚期结直肠癌的三线治疗同样是研究热点之一，如何利用现有药物在治疗全程中科学布局、巧妙布阵是研究者们一直探索的主题。围绕上述问题，本报特别采访了中山大学肿瘤防治中心王峰教授与中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授进行深度解读。本文整理访谈精要内容如下，以飨读者。
王峰教授：
中国研究亮相国际舞台
MSS型肠癌免疫联合新曙光
王峰教授：既往MSS型结直肠癌的免疫治疗相关研究以REGONIVO研究为代表，该研究发现，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗结直肠癌可获得高达36%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存（PFS）达到7.9个月。然而，鉴于样本量有限，且仅为Ⅰb期数据，这一研究结果还需进一步验证。
对于瑞戈非尼与免疫治疗联合能够协同增效的机制，可能是因为其为多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过多重机制调节肿瘤免疫。特别值得一提的是，瑞戈非尼除了抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体之外，同时可以抑制集落刺激因子-1（CSF-1）受体，进而抑制M2型巨噬细胞的形成，解除肿瘤微环境的免疫抑制作用，与免疫治疗产生协同作用。
王峰教授：REGOTORI研究是一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，目的是在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的系统化疗失败或无法耐受的MSS/微卫星低度不稳定（MSS-L）转移性结直肠癌患者中，评估瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗的安全性、耐受性和初步疗效。该研究确定80 mg瑞戈非尼联合3 mg/kg特瑞普利单抗为最大耐受剂量（MTD），具有可控的安全性。截至2020年7月12日，可评估患者的结果显示，ORR为15.2% （5/33），疾病控制率（DCR）为36.4%（13/33）。在39名患者中，中位PFS为2.6个月，中位总生存（OS）为15.5个月，中位缓解持续时间（DOR）达9.6个月。
REGOTORI研究的开展具有重要意义，其结果在2020 ESMO大会亮相，填补了国内这一领域的空白。该研究不仅是首个在中国患者中开展的PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗MSS型转移性结直肠癌的临床研究，同时也是全球除REGONIVO研究之外唯一的PD-1单抗联合瑞戈非尼的Ⅱ期临床研究。值得注意的是，该研究结果显示，与伴肝转移的转移性结直肠癌患者相比，不伴肝转移者具有更高的ORR（30%对8.7%）。这提示，在临床中，瑞戈非尼联合免疫治疗模式或许更适合无肝转移患者。
王峰教授：众所周知，免疫治疗单药治疗在MSS型转移性结直肠癌患者中收效甚微，目前不宜在临床中广泛推广。而近年来，免疫联合治疗模式为这一类型结直肠癌的治疗带来了曙光。但是值得注意的是，相关研究中不是所有MSS型结直肠癌患者对免疫联合治疗模式均有应答，这意味着需要进一步探寻有效的生物标志物，对患者人群进一步精细分层，使治疗更加有针对性，从而尽可能提高患者的生存获益。
曲秀娟教授：
晚期结直肠癌三线治疗
科学排兵布阵策略解读
曲秀娟教授：晚期结直肠癌的三线治疗选择多样，临床中的排兵布阵需要考虑以下问题。
第一，完善患者基因状态检测。包括KRAS、NRAS和BRAF基因突变状态及MSI的检测，必要时进行二次活检。其中MSI-H患者可以考虑选择免疫治疗。
第二，评估患者既往药物治疗方案。按照标准治疗选择，一般患者进行三线治疗前常规化疗药物及靶向药物基本都已使用过，对患者既往具体药物治疗方案进行综合、完整评估很有必要。
第三，完善患者体能评估。经过一线、二线治疗，患者身体状态、器官功能情况往往较差，因此需要重新评估，为三线治疗方案的选择，特别是药物剂量的制定提供有利参考。
第四，考虑患者的经济承受能力。例如部分药物费用高昂且自费，而部分药物可以进行医保报销，因此需要与患者充分沟通，结合患者的实际经济情况酌情制定治疗方案。
第五，询问患者个人意愿、有无特殊要求。比如某些患者因为无法接受皮疹、脱发等不良反应而不愿接受某些药物治疗，这也同样需要临床医生在制定三线治疗方案时纳入考量。
曲秀娟教授：在结直肠癌的三线治疗中，有必要进行持续的抗血管生成治疗。首先，从药物作用机制考虑，既往大量基础研究已表明，持续抗血管增生对于肿瘤抑制具有非常重要的作用，而中断抗血管生成治疗可能导致肿瘤增殖的反弹，对于肿瘤的控制不利。其次，TKI类药物临床研究表明，既往应用过抗血管生成治疗的患者，继续应用抗血管生成治疗依然可以获益。再其次，从药物可及性考虑，目前抗血管生成治疗药物已经基本被纳入医保报销范畴，这意味着患者接受这些药物治疗的经济负担减轻，患者进行持续的抗血管生成治疗的依从性提高，持续的抗血管生成治疗具有可行性。
而对于三线应用化疗Re-challenge方案，主要是因为既往可供选择的药物资源十分有限，受制于此，才考虑应用这一治疗模式。然而，目前三线治疗药物越来越丰富，特别是TKI类药物瑞戈非尼是晚期结直肠癌的标准三线治疗推荐，而化疗Re-challenge方案并没有高质量循证医学证据支持。因此，目前晚期结直肠癌三线治疗继续应用化疗Re-challenge方案并没有必要，而应用标准三线治疗方案瑞戈非尼治疗的获益是十分明确的。
曲秀娟教授：肝脏是结直肠癌常见的转移部位，肝转移也是影响结直肠癌患者生存的主要原因。因此，对于结直肠癌新药的评估，势必需要包括对于肝转移患者治疗效果的评估。今年ASCO发布的一项研究表明，免疫单药用于结直肠癌肝转移患者的治疗效果不佳，实际上在其他癌种，伴肝转移的患者进行免疫单药治疗，效果也均十分不理想。因此，我认为未来结直肠癌肝转移患者治疗策略的大趋势是联合治疗，比如抗新生血管联合免疫治疗。虽然目前仍缺乏大样本RCT的证据，但是本中心现有几十例样本的数据初步显示，相比TKI类药物单药或者PD-1单抗单药，TKI类药物与PD-1单抗联合治疗结直肠癌肝转移的疗效可进一步提高。
目前，免疫治疗无疑仍是未来具有前景的研究方向，一是发现新的提示免疫治疗有效的生物标志物，二是探索化疗、靶向治疗以及免疫治疗的多种联合治疗模式的有效性以及不同联合治疗模式下获益人群的筛选方法。
曲秀娟教授：真实世界研究相比RCT纳入人群更广泛，更加贴合实际，是RCT的有益补充，可以解决很多RCT解决不了的临床实际问题。未来进行真实世界研究，需要注意结合在临床实践中发现的实际问题，正如上述起始剂量调整的探索过程，以使真实世界研究更好地助力临床。
以瑞戈非尼为例，这一药物在国内外注册试验的推荐剂量均是160 mg，但在真实世界应用中发现我国人群对该剂量耐受较差，而且目前欧美国家以及日本的临床实践中也出现了相同的情况，这表明120 mg应该是更适合的起始剂量。
结合我们的真实世界临床实践经验来看，只有少数患者可以耐受160 mg的起始剂量，因此目前较多采用120 mg的起始剂量，治疗开始后再依据患者的耐受性进行剂量的调整。此外，对于体能较差或者体表面积较小的患者，也可以采取剂量滴定法，即从80 mg起始，之后再递增至120 mg、160 mg。上述调整起始剂量或者剂量递增的方法，使更多患者有机会从药物中获益。
编辑整理：中国医学论坛报 斯咏