晚期肾癌治疗不良反应之手足综合征
药物治疗是晚期肾癌患者的重要治疗手段，但是因为不良反应问题的存在，影响了这些药物治疗晚期肾癌的临床疗效。科学认识不良反应，需要我们了解这些反应的临床特点，了解这些反应与临床疗效的相关性。积极管理不良反应，最优化药物治疗的临床疗效。
什么是手足综合征？
抗肿瘤药物包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，用药后引起的皮肤反应可以从轻微的皮疹到危及生命的严重皮肤不良反应，其中，手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)通常是由一些特殊抗肿瘤药物诱导的一种皮肤毒性反应，它包括皮肤发红、水泡、角化过度、相关疼痛、感觉异常和感觉障碍，这些症状通常发生在手掌和脚底。
HFS的发病机制尚不清楚，可能因药物种类不同而有所不同。对于细胞抑制剂，如聚乙二醇脂质体阿霉素，其发病机制与该制剂从高度集中于手掌和足底皮肤的小汗腺排泄有关。潜在机制也与日常活动引起的微擦伤有关[1]。酪氨酸激酶抑制剂与这些药物对内皮细胞和成纤维细胞的影响有关[2,3]。其发生率可能与药物种类、给药次数与给药剂量、方式密切相关[4]。HFS的症状范围很广，从不引起不适的红肿到妨碍患者执行基本功能的并发症，直至需要阿片类药物治疗来减轻疼痛。HFS虽然很少带来生命危险，但在严重的情况下可导致患者无法正常从事日常活动，甚至改变剂量或者中断治疗，从而影响肿瘤治疗效果。
美国卫生和公众服务部常见不良事件评价标准5.0版（CTCAE v5.0）HFS分级见表1[5]
Table 1 Skin and subcutaneous tissue disorders
|
CTCAE Term |
Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome |
|
Grade 1 |
Minimal skin changes or dermatitis (e.g., erythema, edema, or hyperkeratosis) without pain |
|
Grade 2 |
Skin changes (e.g., peeling, blisters, bleeding, fissures, edema, or hyperkeratosis) with pain; limiting instrumental ADL |
|
Grade 3 |
Severe skin changes (e.g., peeling, blisters, bleeding, fissures, edema, or hyperkeratosis) with pain; limiting self care ADL |
|
Grade 4 |
Life-threatening consequences; urgent intervention indicated. |
|
Grade 5 |
Death related to AE. |
|
Definition:A disorder characterized by redness, marked discomfort, swelling, and tingling in the palms of the hands or the soles of the feet. Also known as Hand-Foot Syndrome. |
|
表1 皮肤和皮下组织疾病之手足综合征[5]
临床疗效与HFS的相关性
一些研究报告了不良反应的发生率和肾癌治疗结果之间的关系，包括无进展生存率、总有效率和总生存率。在某些针对晚期肾细胞癌的靶向治疗中，特定不良事件的发生，如高血压、甲状腺功能减退、HFS或疲劳/乏力，可能与疗效的提高有关（表2）[6,7]。
表2 作为RCC靶向药物疗效的不良事件发生率（患者百分比）[7]
其中，皮肤症状可能预示着使用靶向药物治疗转移性肾癌（mRCC）患者的预后更好。Michaelson等报道了使用舒尼替尼治疗的mRCC患者的HFS发生率为23%。他们对770名患者进行了调查，结果显示发生HFS患者的治疗效果明显好于未发生HFS的患者，平均无进展生存期分别为14.3个月和8.3个月，总生存期分别为38.3个月和18.0个月[8]。Kucharz等发现第一个周期的舒尼替尼治疗后出现HFS症状的患者与未出现HFS症状的患者的无进展生存时间有显著差异，无进展生存期（PFS）在无HFS的患者中为9.8个月，而出现HFS患者的PFS明显延长（图1）[9]。因此，皮肤症状可能预示着使用靶向药物比如舒尼替尼治疗mRCC患者的预后更好。
图 1 在第一个治疗周期和没有经历的HFS患者的无进展生存率[9]
HFS预防和治疗
防治HFS 的方法有很多种，由于HFS为剂量限制性不良反应，轻中度可通过降低药物剂量、延长用药周期得以缓解，重度HFS需要停药。药物剂量和周期的改变势必会影响到药物的疗效，所以临床上患者症状较轻微时常先采用其它辅助手段来缓解HFS 的症状，从而达到继续当前抗肿瘤治疗方案并改善患者预后的目的。
针对HFS 可能的发病机制，目前通过减少手足部摩擦创伤、避免汗液分泌以及抑制炎症反应来预防和治疗。近年来，我国临床工作者关于中药治疗HFS方面也取得一定进展[10]。脲素软膏和马油是预防和处理轻度HFS有效的药物。对皮肤角质增生，可以采用积雪苷软膏和脲素软膏，轻者可以采用两药联合夜间湿敷包裹，重者可以采用夜间湿敷包裹、白天涂抹的方式，以软化角质、缓解肿胀疼痛等症状。对皮肤疼痛，可以采用复方利多卡因乳膏夜间包敷，这是一种表面麻醉剂，可有效缓解疼痛。其他药物还包括可待因和普瑞巴林等。对皮肤溃疡，一方面要做好溃疡表面的清洁，另一方面可以采用康复新液喷在溃疡表面，重者可加重组人类成纤维细胞生长因子，胰岛素也可喷在溃疡表面，促进溃疡愈合[11]。
当发生II级以上的HFS时，可以考虑中断给药，直至症状严重争渡缓解至低于I级，减量或以相同的剂量重新开始治疗[12]。
对症治疗和心理支持以及患者教育。对于使用抗肿瘤药物会导致手足综合征的患者，可以提前告知患者避免会对手部足部产生不必要的摩擦和汗液分泌的活动，通过对病人的宣教，指导患者饮食，局部冷敷，注意早期识别并报告病人的体征和症状，减少HFS 的发生率和严重程度。
总结
针对HFS采用合理的预防策略和治疗可以改善患者的HFS 症状，达到继续当前抗肿瘤治疗方案并改善患者预后的目的。希望本文给大家带来一些提示和参考。
参考文献 :
1. Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia ('hand-foot' syndrome). Lorusso D, et al. Ann Oncol. 2007 Jul;18(7):1159-64.
2. Hand-foot skin reaction with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in cancer patients: A systematic review and meta-analysis. Li J, Gu J. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Nov;119:50-58.
3. Effects of chlorhexidine, essential oils and herbal medicines (Salvia, Chamomile, Calendula) on human fibroblast in vitro. Wyganowska-Swiatkowska M, et al. Cent Eur J Immunol. 2016;41(2):125-31.
4. Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome following treatment with high-dose methotrexate or high-dose cytarabine. Karol SE, et al. Cancer. 2017 Sep 15;123(18):3602-3608.
5. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Published: November 27, 2017
6. Dose escalation can maximize therapeutic potential of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Maráz A, et al. BMC Cancer. 2018 Mar 15;18(1):296.
7. Clinical biomarkers of response in advanced renal cell carcinoma. Ravaud A, et al. Ann Oncol. 2013 Dec;24(12):2935-42.
8. Handfoot syndrome (HFS) as a potential biomarker of efficacy in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) treated with sunitinib (SU). Michaelson MD, et al. (2011) J Clin Oncol 29 (Suppl 7):Abstr 320
9. Hand-Foot Syndrome and Progression-Free Survival in Patients Treated with Sunitinib for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma. Jakub Kucharz, et al. Adv Exp Med Biol. 2019;1133:35-40.
10. 抗肿瘤药物诱导的手足综合征的诊疗进展. 彭雪等. 《现代肿瘤医学》2019 年04 月 第27 卷第08 期
11. 中国晚期肾癌靶向治疗不良反应管理专家共识（2015 年版）.《中国癌症杂志》2015年第25卷第8期
12. 2015中国肾癌靶向治疗药物不良反应管理专家共识. 《中华泌尿外科杂志》2016年1月第37卷第1期
致谢
感谢辉瑞医学部肿瘤一组王莹博士和医学信息部在文章撰写过程中提供材料和文献的帮助。
原创作者 管维
华中科技大学同济医学院附属同济医院 泌尿外科
主任医师
主要任职 :
欧洲泌尿外科学会（EAU）会员；中华医学会泌尿外科学分会机器人学组委员；中华医学会泌尿外科分会青年委员会肿瘤学组副组长；湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
专业方向 :
泌尿系统肿瘤的综合诊治，擅长腹腔镜及机器人辅助腹腔镜手术
本文原创作者为管维医师，已获得作者授权发布。