「Nature子刊」癌症干细胞致命弱点被发现！Mll1抑制剂可治疗结直肠癌，效果优于化疗

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作者：Yun

导言：最近有项新研究发现小鼠缺乏Mll1基因后，无法诱导出任何肿瘤。从而提出Mll1抑制剂（即专门阻碍癌症干细胞的疗法）可治疗癌症晚期患者，增加治愈率。

结肠癌是西方国家第四大致命癌症，仅次于肺癌、前列腺癌、乳腺癌。这是因为肿瘤生长缓慢，发现时已是晚期，因此结肠癌晚期存活率仅为5%。

自从在德国引进结肠镜，可以进行癌症早期检测后，癌症晚期患者每年诊断次数有所减少，因为检测后可立即将其清除。所以，结肠癌的死亡率下降了：女性下降了26％，男性下降了21％。最近有项新研究发现小鼠缺乏Mll1基因后，无法诱导出任何肿瘤。

这项新的研究由Walter Birchmeier教授领导的研究人员进行，并于12月21日发表在《Nature Communications》上，题为“The epigenetic regulator Mll1 is required for Wnt-driven intestinal tumorigenesis and cancer stemness ”。

文章发表截图 来源：《Nature Communications》

Johanna Grinat博士说：“目前，癌症的治疗方法非常有限，即使化疗成功，癌症仍会复发。而复发性癌症要比原始肿瘤更具侵略性。复发性癌症被认为是由癌症干细胞引起的。因此，我们认真研究了癌症干细胞。”

含有大量Mll1的结肠癌患者预后更差

由Walter Birchmeier教授领导的研究小组鉴定了Mll1，该蛋白可调节小鼠和人结肠癌细胞中的干细胞基因。Mll1是一种位于DNA上的酶，可以“表观”地控制某些基因的表达。

在小鼠试验中，研究人员能够通过Mll1基因触发肠肿瘤的形成。但是，如果小鼠缺乏Mll1基因，则无法诱导出任何肿瘤。这个结论对人类也适用：富含癌症干细胞的人类结肠癌细胞培养物丧失了某些干细胞特性后，并且在Mll1被阻断时表现出的攻击性较弱。

巴塞罗那Eduard Batlle教授和生物信息学家一起使用的临床数据表明：含有大量Mll1蛋白质的结肠癌患者的预后要比那些含有少量Mll1的肿瘤患者的预后更差。

Grinat解释说：“Mll1控制某些基因的表达主要是在癌细胞干细胞中完成的，其中Wnt信号通路被强烈激活。这意味着，通过使其失活，我们可以特异性地治疗癌症干细胞。”

Wnt信号通路调节干细胞的自我更新和分裂。如果发生突变，触发更活跃的Wnt信号级联反应，则受影响的干细胞将比健康干细胞更具抵抗力。然后它们不受控制地繁殖并形成肿瘤。

研究发现了一种分子开关——Mll1，该开关主要控制结肠癌中癌症干细胞的自我更新和分裂。

更有效的癌症疗法——Mll1抑制剂

在小鼠试验中，总是有足够的癌症干细胞用于实验，科学家可以对小鼠“敲除”一个基因来进行癌症治疗。虽然这种方法对人类不可操作，但是Mll1可以用化学药物进行封闭，例如Mll1抑制剂Ml-2和MM-401。它们可以与Mll1复合物结合，从而使其失活。

当然，肠道中的健康干细胞在此过程中不会被阻断。

伯希迈尔说：“我们能够使用另一种系统，在小鼠唾液腺癌细胞中发现Mll1仅影响癌细胞，不影响健康干细胞， 这为治疗其他类型的癌症提供了希望。因为动物模型表明，头颈部肿瘤具有相同结构。根据小鼠研究，杜塞尔多夫大学医院目前正在进行临床试验，以评估Mll1抑制剂在治疗头颈部肿瘤中的应用。”

如果成功的话，将来可以使用化学疗法和Mll1抑制剂（即专门阻碍癌症干细胞的疗法）治疗癌症患者，增加治疗成功机率！

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-achilles-heel-cancer-stem-cells.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-20222-z