Nat Rev Cancer|肿瘤进展过程中mRNA翻译的可塑性和抗药性
撰文：huacishu
IF=60.711
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亮点：
1、作者首先强调了mRNA翻译的可塑性调节的多种机制，包括翻译因子、RNA结合蛋白、tRNA和核糖体RNA等。
2、然后，作者描述了翻译控制如何通过影响癌细胞的表型可塑性以及肿瘤微环境的组成来影响肿瘤进程。
3、最后，作者强调了mRNA翻译在细胞对抗癌症治疗反应中的作用及其作为关键治疗靶点的前景。
巴黎文理研究大学Stéphan Vagner教授团队在国际知名期刊Nat Rev Cancer在线发表题为“The plasticity of mRNA translation during cancer progression and therapy resistance”的综述论文。基因表达过程中mRNAs的翻译控制使细胞能够迅速、动态地适应各种刺激，包括对异常致癌信号（例如PI3K–AKT–mTOR、RAS–MAPK和MYC）和微环境应激（例如低氧和营养缺乏）的反应。这种翻译重组可以使细胞蛋白质组发生快速、特异性的变化，从而形成特定的癌症表型，从而促进癌症的发生、发展和抗肿瘤治疗的耐药性。在这篇综述中，作者阐述了mRNA翻译的可塑性。首先强调了其调节的多种机制，包括翻译因子（例如，真核生物起始因子4F（eIF4F）和eIF2）、RNA结合蛋白、tRNA和核糖体RNA，它们在响应细胞内异常途径或微环境应激时被调节。然后，作者描述了翻译控制如何通过影响癌细胞的表型可塑性以及肿瘤微环境的组成来影响肿瘤进程。最后，强调了mRNA翻译在细胞对抗癌症治疗反应中的作用及其作为关键治疗靶点的前景。
mRNA翻译涉及核糖体、tRNA、氨基酸和翻译因子（即真核起始因子（EIF）和真核延伸因子（EEF））之间的复杂相互作用，这些因子协同作用将mRNA翻译成蛋白质。在翻译的不同步骤中，包括起始、延伸、终止和核糖体循环，起始是速率限制步骤，因此受到广泛调节。eIF4G与多聚腺苷酸结合蛋白（PABP）在mRNAs的3′聚腺苷酸化末端相互作用（图1）。一个43S起始前复合物包含40S核糖体亚单位、eIF3、eIF1、eIF1A、eIF5和三元复合物的起始复合物被招募到eIF4F中。组装在mRNAs 5′端的48S起始复合物随后扫描5′非翻译区（UTR），直到识别AUG起始密码子。AUG起始密码子的识别触发三元复合物中GTP的水解，并导致60S核糖体亚单位加入48S起始复合物。GTP促进60S亚单位的连接并结合eIF5B，触发eIF2-GDP的释放以及和其他起始因子的置换，如eIF5、eIF3和eIF1。核糖体亚单位的连接促进eIF5B的水解并结合GTP和eIF5B–GDP以及eIF1A的耦合释放，形成功能性80S复合物，准备进入蛋白质合成的延伸步骤。翻译延伸的特点是在一个多步骤过程中将氨基酸添加到一个生长的多肽链中，该过程涉及mRNA密码子和相应的氨基酰反密码子之间的碱基配对。密码子解码需要eEF1A，核糖体沿着mRNA易位需要eEF2（图1）。当核糖体遇到一个框架终止密码子（UAA、UAG或UGA），翻译终止，脱酰基tRNA被释放，核糖体亚基解离为40S和60S亚基，然后这些亚基被循环用于其他mRNA的翻译。
RNA二级结构，如稳定的发夹或G-四重结构和序列基序，如5′端寡嘧啶（TOP）序列或富含嘧啶的翻译元素（PRTE）参与翻译的控制（图2）。失控的细胞增殖和生长是癌细胞的重要特征，通常是由于PI3K–AKT–mTOR、RAS–MAPK和/或MYC信号通路的异常激活所致。然而，随着肿瘤的生长，由于肿瘤内功能失调的血管系统提供的氧气和营养供应有限，癌细胞面临缺氧和营养限制。在多阶段癌症的发展中，如致癌信号和微环境压力推动了肿瘤形成和恶性肿瘤（图2）。
致癌信号通路的下游触发选择性致癌mRNA翻译，该通路促进真核翻译起始复合物eIF4F的表达和活性，从而促进翻译（图3）。事实上，mTORC1的激酶活性触发了eIF4E和eIF4A继而从eIF4E中释放结合蛋白和程序性细胞死亡蛋白4（PDCD4），并激活eIF4A-活化剂eIF4B43–45（图3a）。eIF4E的活性进一步由MAPK在丝氨酸209处的磷酸化控制（图3b）。癌蛋白MYC还通过增加其所有成分的表达来控制eIF4F的活性（图3c）。
缺氧和营养限制触发细胞应激，包括基因毒性、氧化、代谢和蛋白毒性应激（如内质网应激），这些都参与了肿瘤细胞存活和肿瘤进展。翻译重组使癌细胞能够适应这些潜在的致命压力（图2）。由于翻译的高能量成本，癌细胞主要通过诱导综合应激反应（ISR）和mTORC1抑制，或通过抑制翻译延长，整体减弱翻译起始（图4）。低氧、病毒感染、氨基酸缺乏和热休克等应激可触发eIF2亚基，这是一种反应性激酶。这种磷酸化抑制了由eIF2B催化的eIF2复合物上GDP与GTP的交换，从而阻止了三元复合物的形成。在缺氧或营养缺乏期间，mTORC1通过激活REDD1和REDD2以及能量传感器AMPK而失活，导致mTORC1的抑制介导的4E-BP1磷酸化，接着eIF4E被激活（图4）。
肿瘤的可塑性源于癌细胞转化为不同和可转换表型的能力，是肿瘤进展潜在的治疗挑战。事实上，癌细胞的表型可塑性涉及上皮细胞到间充质转化（EMT）和典型干细胞脱分化状态，这是侵袭性和化疗抵抗的驱动因素。此外，在一个被称为表型转换的过程中，状态之间的转换也发生在非上皮性肿瘤，如黑色素瘤。作者在对潜在分子机制的理解方面取得了进展，包括驱动它的蛋白质的可塑性和翻译控制可能控制细胞向去分化表型的转变（图5），使癌细胞更具侵袭性和抗药性。
新的研究表明程序性死亡配体1（PDL1）-介导的免疫逃避受翻译控制（图6）。eIF4F复合物调节IFNγ的表达在小鼠和人类黑色素瘤细胞系中诱导PDL1，其中eIF4F复合物的形成与PDL1表达、CD8 T细胞和抗-PD1反应有关；这一发现表明eIF4F复合物的形成可能对免疫检查点阻断有积极反应。在机制上，eIF4F复合物介导含有复合物G的STAT1 mRNA的翻译，进而促进PDL1的转录（图6）。因此，eIF4F-介导的翻译控制有利于PDL1上调和免疫逃避诱导的肿瘤进展。eIF4A抑制剂silvestrol对eIF4F的药理学抑制降低了小鼠BrafV600EPten−/−的体内肿瘤生长，在不干扰T细胞免疫功能的情况下降低PDL1（也称为Cd274）的表达，同时引发T细胞免疫反应。抑制性UORF的旁路似乎是PDL1翻译调节的另一种机制（图6）。
尽管大多数癌症现在都可以药物治疗，但随着肿瘤在治疗过程中的快速发展和适应，在获得不会导致治疗抵抗、肿瘤复发和患者预后不良的治疗方面仍然存在挑战。翻译起始和延伸阶段的翻译重编程允许一些肿瘤细胞克服药物疗效（图7）。eIF4F复合物的成分介导了多种癌症治疗（图7）的耐药性，包括放疗和化疗药物。事实上，聚集在eIF4E上的致癌信号通路可诱导化疗耐药性，如乳腺癌对阿霉素、环磷酰胺或氟尿嘧啶的反应、肺癌和卵巢癌对铂类似物的反应以及胰腺癌对吉西他滨的反应。此外，在三阴性乳腺癌中，eIF4A通过选择性表达干细胞而触发特定的去分化程序，从而赋予紫杉醇耐药性相关标记、转录因子、EMT标记和药物转运体。此外，eIF4H可介导小鼠NIH3T3细胞和人类癌细胞系对顺铂的耐药性。越来越多的证据还表明，应激反应的激活会诱导对多种药物的耐药性（图7）。例如，在乳腺癌细胞中，紫杉醇诱导ISR，促进干细胞的获得，通过激活编码干细胞因子的mRNAs的翻译来获得相似的特性。同样，mTOR抑制剂INK128诱导ISR和eI2Fα，导致干细胞瘤。抗多发性肝癌中的激酶抑制剂索拉非尼也通过PERK–eI2Fα下游形成的应激颗粒进行调控。同样，翻译基于MAPK信号下游ATF4 mRNA翻译增加的重编程绕过了黑色素瘤和胰腺细胞对天冬酰胺限制的反应，天冬酰胺限制是血液肿瘤的主要治疗方法。
综上所述，多种机制改变了翻译控制以形成肿瘤生长和对治疗的抵抗作用。然而，鉴于癌细胞与其环境之间复杂性，以及随后对肿瘤细胞转移和耐药性的影响，未来的研究应解决肿瘤微环境的不同成分如何影响或受翻译控制，以及这如何影响肿瘤生长和新的治疗方法，包括在免疫治疗方面。
教授介绍
Stéphan Vagner教授就职于巴黎文理研究大学，担任居里研究所RNA和癌症基因组完整性部主任。他的主要研究方向是癌细胞细胞增殖、细胞能量代谢调节、对肿瘤微环境的适应和表型可塑性。他的研究在理解癌细胞持久性机制方面取得了巨大进展，包括表观遗传调控、基因转录、mRNA翻译和细胞间相互作用等过程。Stéphan Vagner教授还在国际权威期刊Cell、Nat Rev Cancer等发表了多篇文章，主持撰写了多部相关专业著作。
参考文献
Fabbri L, Chakraborty A, Robert C, Vagner S. The plasticity of mRNAtranslation during cancer progression and therapy resistance. Nat Rev Cancer.2021;10.1038/s41568-021-00380-y. doi:10.1038/s41568-021-00380-y
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