透过现象看本质——从化合物结构解析一二类碳青霉烯类抗菌药物之区别

碳青霉烯类抗菌素问世于20世纪80年代，是一类非典型β-内酰胺类抗生素，具有广谱、强效、细菌耐药发生率低等特点。迄今为止，全球已上市的碳青霉烯类药物共有7个，按上市年份排列依次为：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南和多利培南。其中，厄他培南为一类碳青霉烯类抗生素；亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多利培南、帕尼培南为二类碳青霉烯类抗生素。从化合物的特点来看，一二类碳青霉烯类抗菌素的区别可以从五个角度来解读。

一、碳青霉烯类抗菌药物的化合物分子结构式

根据化学结构，碳青霉烯类抗菌药物可以分成4类：

1. 无1-β-甲基、吡咯烷-3-硫基：

2. 无1-β-甲基、含吡咯烷-3-硫基：

3. 含1-β-甲基、无吡咯烷-3-硫基：

4. 含1-β-甲基、吡咯烷-3-硫基：

二、碳青霉烯类抗菌药物的化学结构特点

1. 无1-β-甲基，必须与DHP-Ⅰ抑制剂西司他丁联合使用

2. N-亚氨基：提高稳定性，维持抗假单胞菌活性

1. 1-β-甲基：增加对肾脱氢肽酶的稳定性

2. 二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-3-硫基减少中枢神经系统毒性和肾毒性维持抗假单胞菌活性

1. 1-β-甲基：增加对肾脱氢肽酶的稳定性

2. 苯甲酸基团：增加分子量和亲脂性，提高其血浆蛋白结合能力，延长半衰期

1. 1-β-甲基：增加对肾脱氢肽酶的稳定性

2. 三唑自由基：提高稳定性，减少诱发严重癫痫发作的风险

在相似母核的基础上，美罗培南和厄他培南都具有1-β-甲基的结构，该基团增加了药物对肾脱氢肽酶的稳定性；亚胺培南的结构中因为无1-β-甲基，必须与DHP-I抑制剂西司他丁联合使用，独有的N-亚胺基可以提高化合物的稳定性，维持抗假单胞菌活性；美罗培南独有的二甲基氨基甲酰基-吡咯烷-3-硫基可以减少中枢神经系统毒性和肾毒性，与此同时维持抗假单胞菌活性；厄他培南独有的苯甲酸基团增加了分子量和亲脂性，提高化合物的血浆蛋白结合能力，延长半衰期。

三、碳青霉烯类抗菌药物的抗菌活性存在差异

1.对革兰阳性球菌的抗菌活性：帕尼培南>亚胺培南>多利培南>比阿培南>美罗培南

2.对肠杆菌科细菌的抗菌活性：美罗培南>比阿培南>多利培南>亚胺培南>帕尼培南

3.对铜绿假单胞菌的抗菌活性：多利培南>美罗培南>亚胺培南>帕尼培南=比阿培南

4.对不动杆菌的抗菌活性：比阿培南>亚胺培南=帕尼培南>多利培南>美罗培南

四、碳青霉烯类抗菌药物的青霉素结合蛋白（PBP）结合位点存在差异

一二类碳青霉烯与青霉素结合蛋白结合的位点不同。厄他培南通过与青霉素结合蛋白结合，干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌生长繁殖受抑，少数出现细胞溶解。厄他培南与大肠埃希菌的PBPs-1a、1b、2、3、4、5结合，尤其是与PBPs-2和3具有较强的结合力，其与PBP-3的结合能力是亚胺培南的70倍。

厄他培南具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，在≥13岁的人群中，半衰期为4h，每日给药一次，临床使用方便；亚胺培南和美罗培南的半衰期均在1h左右，每日剂量需按每6或8小时分次给药。

五、碳青霉烯类抗菌素抗菌在中国获批的适应症

厄他培南的临床适应症：复杂性尿道感染、社区获得性肺炎、复杂性皮肤及附属器感染、急性盆腔感染、继发性腹腔感染、菌血症、成人患者择期结直肠术后手术部位感染的预防；亚太泌尿系感染治疗共识推荐厄他培南可作为复杂性尿路感染的一线治疗药物；2019版《中国腹腔感染诊治指南》推荐对于轻中度CA-IAI病人，经验性抗感染治疗的单一用药选用厄他培南。

亚胺培南的临床适应症：泌尿生殖道感染、下呼吸道感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、妇科感染、腹腔内感染、骨关节感染、败血症；

美罗培南的临床适应症：尿路感染、肺炎及院内获得性肺炎、皮肤及软组织感染、脑膜炎、妇科感染、腹腔内感染、成人粒细胞减少症伴发热、败血症；

比阿培南的临床适应症：难治性膀胱炎、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、妇科附件炎、肾盂肾炎、腹膜炎、败血症。

临床指南对碳青霉烯类抗菌药物的推荐

注释：

1. 有铜绿假单胞菌感染危险因素的社区获得性肺炎，需住院或入住ICU（推荐静脉给药）。
2. 需住院但无需入住ICU的有基础疾病青壮年和≧65岁老年人；需入住ICU的青壮年和≧65岁老年人。
3. 在腹腔感染患者中评估不良结局的风险尤其重要，“低风险”是指治疗失败或死亡风险相对较低，“高风险”是指治疗失败、死亡或出现器官功能障碍的风险相对较高。

碳青霉烯类抗菌药物的抗菌谱广，抗菌活性强，对需氧、厌氧菌均有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌，如产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌具有很强抗菌活性。该类药物的临床适应症广，在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染等的抗菌治疗中发挥着重要作用。

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