【文献快递】Tufts医学中心伽玛刀立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤的长期随访经验:新发现的延迟假性进展

《Advances in Radiation Oncology》2021年4月28日在线发表美国Tufts Medical Center的Justin Wage, John Mignano, Julian Wu撰写的《Tufts医学中心伽玛刀立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤的长期随访经验:新发现的延迟假性进展。Tufts Medical Center Experience With Long-Term Follow-Up of Vestibular Schwannoma Treated With Gamma Knife Stereotactic Radiosurgery: Novel Finding of Delayed Pseudoprogression 》（doi: 10.1016/j.adro.2021.100687. ） 。

目的:

我们的目的是评估使用现代技术采用伽玛刀立体定向放射外科(GKSRS)前庭神经鞘瘤(VS)患者的长期治疗结果，注意治疗后肿瘤生长动力学、剂量预测因子和晚期毒性。

前庭神经鞘瘤(VSs)是良性的，生长缓慢的第 VIII颅神经(CN)鞘肿瘤。其表现有轻微的女性对男性的优势，通常在五、六十岁，并且是第三常见的良性中枢神经系统肿瘤。根据临床情况，前庭神经鞘瘤（VS）治疗可包括连续观察的保守治疗、手术或放疗，每一次都有其自身的毒性，但均有较高的局部控制率(LC)。许多单中心的回顾性队列研究了放射治疗的疗效和不良结果。由于随访时间的不同，患者人数的范围广，以及副作用的定义和记录方法的不同，很少有结果得到验证或重复。这项研究提供了一个长期的标准化毒性和剂量分析的完整资源库，以增加越来越多的文献，并再次证明伽玛刀立体定向放射外科(GKSRS)与现代技术的安全性和有效性。这是GKSRS对长期管理VS经验的评估，并回顾了一个15年的数据库(2004-2019年)。

方法和材料:

在2004年至2015年期间，112例前庭神经鞘瘤(VS)患者接受GKSRS治疗，中位剂量为12.5Gy（11-15Gy）,50%等剂量线(45-67%)，随访患者至15年。记录靶区和危及器官的受照剂量，从治疗开始跟踪肿瘤直径/体积、听力下降和三叉神经/面神经保留。

结果:

GKSRS治疗后 5年、10年和15年的局部控制率分别为96.9%、90.0%和87.1%。45%的患者出现假性进展，并在31个月时出现肿胀高峰。假性进展与治疗时较小的肿瘤直径和较少的治疗等中心点有关，但与发生任何毒性的无关，也不能被任何剂量因子预测。听力损失的中位时间为3.4年，在2年、5年和10年精算听力保瘤率分别为66.5%、43.1%和37.6%，听力丧失发生率与最大耳蜗和耳蜗轴受照剂量（cochlea and modiolus）相关。三叉神经和面神经保存率分别为92.7%和97.6%。肿瘤最大剂量的增加与面部感觉异常（facial paresthesia）相关。

图2肿瘤体积(mm³)随时间(月mos)的变化，中排、下排图分别有代表性的轴位和冠状位T1增强磁共振成像(MRI)。(A) Koos I型患者1型假性进展，体积增加30%，高峰时间为5个月，末次随访时达到最低点，为5个月和142个月就诊时影像学检查(DOS)。(B)无假性进展证据的Koos II级患者的肿瘤动态，成像时间分别为6、33和147个月就诊时影像学检查(DOS)。(C) Koos III级患者2型假性进展，患者体积增加55%，高峰时间为49个月，治疗后未达到最低点，成像时间分别为6、49和73个月就诊时影像学检查(DOS)。(D)一例Koos II级伽玛刀失效(GKF)患者的肿瘤动态，成像时间分别为6、20和122个月影像学检查(DOS)。

在使用椭球体体积计算(ellipsoid volumetric calculations）对肿瘤动态复习后，共有74例患者有足够的影像学数据可作分析。27例(35.1%)符合假性进展标准(这里区分为1型)，具有更经典的特征，中位高峰时间为6个月(图2A和3A)。41例患者(55.4%)肿瘤退所，无肿胀迹象(图2B)。出现不符合1型的和GKF（伽玛刀失效）的定义的第二个模式: “2型”,峰值体积增大发生在中位31个月的肿胀持续总范围在31-73个月后退缩(图2 c和3 b和表2)。

讨论：

伽玛刀放射外科（GKSRS）用于治疗前庭神经鞘瘤（VS）已超过半个世纪，在现代提供了高水平的长期局部控制率（LC），同时改善听力和颅神经（CN）保存。局部控制（LC）仍然被定义为需要第二次干预，而不是放射影像学改变，无进展生存率在92%到100%之间。总的来说，在系统综述中<2cm肿瘤的局部控制率（LC）徘徊（hover）在95%左右，平均随访约8年。这些结果优于我们的经验，平均随访7.9年，总体控制率（LC）为92%，平均最大直径和体积分别为1.28 cm和1.4 cc，包括直径3 cm和体积8.7 cc的肿瘤。这项研究也与之前的队列一致，大多数失败发生在治疗后4到5年，后晚期失败极为罕见虽然以前的研究已经确定了影响失败可能性的因素，如肿瘤体积和类型，边缘剂量，之前的治疗，和性别，在本综述中没有发现这样的关联。相反，NF-2、患者年龄、既往治疗或肿瘤大小对局部控制（LC）也没有影响。尽管文献中有越来越多的长期随访研究，但这些结果突出了持续冲突的证据，分析仅限于回顾性回顾，每种分析都有不同的测量和定义肿瘤特征、剂量学参数和治疗相关结果的方法。

同样，在VS队列中，追踪肿瘤生长动态识别伪性进展方面缺乏标准化，使得研究之间的比较具有挑战性。一些使用线性测量，其定义要求生长超过2 - 3毫米，而另一些使用生长阈值>10%或>20%的体积测量。因此，假性进展从根本上被定义为伴随稳定或消退的暂时性的大小增加。“一过性”常保持未定义。在5%到72%的队列中发现了假性进展，发生在治疗后5到16个月。在Tufts医学中心（TMC）经验中，假性进展的记录率具有可比性；然而，我们发现了两种不同的假性进展模式(表2，图2A,C和和3)。1型符合较早的峰值，肿胀持续时间较短，而2型峰值出现较晚，持续时间较长。不幸的是，样本量太小，无法进行进一步的比较分析。主观上，1型、2型和伽玛刀失效（GKFs）的肿胀的影像学表现相似(图2)。图3对所有Koos类型进行了分级，以便主观上比较1型和2型假性进展之间的生长模式。与伽玛刀失效（GKF）患者的持续生长模式(± 发生症状)相比，在2型假性进展中观察到的最终尺寸减小和无症状的放射影像学肿胀是主要区别(图2C,D和和3B)。在2型假性进展人群中有很大的异质性。需要对更大样本进行进一步分析，以调查其他因素，以帮助临床医生了解2型假性进展的性质，并帮助鉴别潜在的伽玛刀失效（GKFs）。据作者所知，这是对这种假性进展形式的第一次描述。通过较大的肿瘤体积，既往手术史，女性，或较高的剂量预测假性进展。相反，我们的分析发现，肿瘤尺寸较小和等中心点较少也起了一定作用。在肿瘤体积、性别和既往手术史方面没有显著差异。在选择性、覆盖范围或肿瘤剂量上没有差异的等中心点数目较少，提示假性进展的差异可能与肿瘤大小有更为内在的相关性。所有肿瘤可能经历一定程度的与治疗相关的炎症,肿胀可能没有那么明显的存在在较大的肿瘤,这个人口会减少可用的潜在增长空间(IAC),相比之下,小肿瘤,在基线占据比例较小的空间。这一假设与Hayhurst和Zadeh一致，22，他们确定较低的脑干最大剂量是假进展的预测因子。鉴于报告的高符合性指数，这可能表明治疗量较小。与此相反的是，其他假说认为肿胀与放射性生物学过程直接相关20,28;然而，没有证据表明大小的差异或库斯等级掩盖了一个独特的生物特征。无论假进展的原因是什么，它必须是一个公认的和明确的实体，以避免不必要的抢救治疗。2型假进展的新描述表明肿胀可在治疗后31个月达到峰值。虽然其他人推测假进展可能导致毒性恶化或治疗失败，但我们没有发现与治疗失败或听力下降或其他短暂毒性相关的证据。

关于毒性，生活质量分析已确定最重要的患者问题为听力损失和面神经功能障碍以往的研究表明，治疗后中枢神经系统功能障碍和听力恶化可延迟2 - 3年。10,15随着随访时间的延长，由于年龄相关的缺陷(29)和VS患者接受保守治疗而没有肿瘤生长(13)，听力损失可能发生，这与其他仅进行长期影像学随访的研究一致。最近的研究表明2 - 3岁的听力保持率为55% - 68%，4 - 5岁的听力保持率为43% - 69%，18 - 23 - 32,10岁的听力保持率约为20% - 23%。16,33在我们的评估中，2年、5年和10年的精算听力保存率分别为66.5%、43.1%和37.6%。除了在丧失听力的组中出现小的耳内肿瘤的趋势不明显外，没有剂量学趋势或预测因素。虽然更大的肿瘤体积并不意味着更可能预测听力损失，但我在这组中发现的更多的Koos突出了IAC中潜在的更高的肿瘤风险。缺乏剂量学结果可能是样本量相对较小加上长期随访和自然病程的结果。无论如何，有大量的数据表明，耳蜗和耳蜗剂量越大，听力损失的风险越高。34,35,36,37此外，以%SDS/mo测量的听力损失率与耳蜗和莫耳蜗最大剂量之间的显著相关被证实，这进一步支持了ALARA范式。

关于三叉神经和面神经的毒性，三叉神经损伤在20世纪90年代被记录为17%至33%随着剂量降低，现代保存率为92%至100%，这取决于随访时间。面神经损伤同样从17%改善到29%，10,38现在从0%提高到11.2%。与听力保存不同，这些速率并没有随着时间的推移逐渐恶化，而是趋于稳定。研究发现，三叉神经和面部毒性平均发生在治疗后6至8.6个月。20,39明显的面神经毒性、面部抽搐或HFS在2% - 3.5%的队列中被描述。6,14文献中对HFS的病因和发病时机似乎存在一些分歧;然而，TMC群体与Norén.40之前描述的最接近在这种情况下，HFS似乎与随后的虚弱或失败的发展无关。传统定义的神经病变的发生率和时间与TMC队列中确定的CN V和VII保存率比较有利;精算分析支持它们的持久性。Hasegawa等人持续观察到，接受边缘肿瘤剂量大于13 Gy的患者三叉神经和面神经并发症的发生率更高。另一些人则假设CN辐射的长度可能是毒性的主要预测因子虽然本研究未记录这些维度，但检测了CN V和VII的外周剂量，与毒性的发展无关。在我们的研究中，更高的选择性和更高的最大肿瘤剂量与三叉神经病变相关，而最大CN V剂量则与之无关，这表明一定体积的神经受到更高的剂量可能相关。具体的剂量界限仍然难以确定。较高的等中心数目与面神经保存有关，这仍然是一个争论点:较大的等中心数目与CN保存增加和神经病变恶化的早期发展有关43由于HFS数量少，无法进行剂量分析;然而，Norén的假设是，并发症是面部虚弱光谱中剂量-反应曲线的一部分，这是有趣的虽然具体的预测剂量因素尚不清楚，但在现代技术下，第五和第七CN保存率超过90%。

结论:

现代GKSRS治疗VS是一种安全有效的长期随访治疗方法，能较好地保留面神经和三叉神经。一种新的假性进展模式已被确定，提示在无症状进展的患者开始补救前可能需要较长的影像学随访时间。已建议用于发生不同毒性的几种肿瘤和剂量学预测因子，需要进一步评估。

这项研究包含了对最现代的VS患者队列进行GKSRS治疗的长期描述性分析。局部控制率（LC）仍然很好，三叉神经和面神经毒性较低。该研究揭示了放射外科治疗后假性进展的性质和肿瘤生长模式的更多细节，新发现的晚期一过性体积增加的证据。这表明，在没有症状进展的情况下进行可能错误的补救治疗之前，需要更长的治疗后监测；然而，在提出改变医疗标准的建议之前，还需要进行更大样本量的进一步调查。建议今后进一步评估的一个途径是结合基线体积变化的体积增长率的审查。随着数据库的增长，我们计划在随访分析中报告这一点。我们的综述也进一步阐明了使用现代治疗方法发生不同毒性的典型时机和可能性。由于在研究剂量因素的毒性结果方面缺乏显著差异，目前没有根据在目前的医疗标准之外对其他危及器官进行轮廓勾画。确定预测毒性的特定剂量学参数仍然是难以捉摸的，而且文献很少。分析还强调了在剂量学和毒性终点方面的数据记录和收集标准化的必要性。随着更先进的治疗和成像系统的出现，这种水平的洞察力将导致LC继续出色，同时继续降低引起的毒性的可能性。