【Science子刊】华中科技大学：辐射的肿瘤细胞来源的微粒通过细胞杀伤和免疫重编程介导抗肿瘤作用

放射疗法（RT）通常用于癌症治疗，但是扩大其临床适应症仍然具有挑战性。辐射诱导的旁观者效应（RIBE）的潜在机制尚不清楚，也未进行治疗性利用。来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的杨坤禹、金红林研究组最新在Science Advances杂志上发表文章，报道发现RIBE主要由辐射的肿瘤细胞释放的微粒（RT-MPs）介导，该微粒可引起广泛的抗肿瘤作用并主要通过铁死亡(Ferroptosis)引起免疫原性死亡。使用恶性胸腔积液（MPE）的小鼠模型，证明RT-MPs将微环境M2肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAMs）极化为M1-TAMs，并调节TAM和肿瘤细胞之间的抗肿瘤相互作用。在RT-MPs内化之后，TAMs显示出增加的PD-L1表达，增强了后续的联合抗PD-1治疗，从而赋予了MPE和顺铂耐药MPE小鼠模型消融作用。同时也诱导了免疫记忆作用。

与分子靶向治疗和传统化学疗法等许多其他治疗方式（不包括手术）相比，放射疗法（RT）作为一线疗法可治疗多达50％的癌症患者，并且通常在治愈癌症方面贡献最大。癌症免疫治疗领域近期治疗性突破的取得以及肿瘤微环境（TME）的重要性的认识正在影响许多类型肿瘤的RT常规治疗；然而，其他肿瘤的RT适应症的进一步扩展仍然具有挑战性。例如，使用当前的策略在小鼠恶性胸腔积液（MPE）模型中很少治愈MPE，这是一种肺癌并发症。它不适合放疗，因为它的高迁移率导致无法确定有效和安全的辐射目标区域和剂量。

借助辐射能，辐射会在癌细胞和附近未辐射的细胞或组织中引起氧化应激和DNA损伤——所谓的“辐射诱发的旁观者效应（RIBE）” ——但其潜在机制仍知之甚少。早期的研究主要集中在间隙连接细胞间通讯（GJIC）上，因为旁观者信号可以通过GJIC发生直接接触的细胞。但是，GJIC在正常细胞中有活性，通常在肿瘤细胞中被下调，这表明GJIC不太可能是导致癌症RT中RIBE的主要途径。介导RIBE的第二种可能途径包括以细胞外囊泡或可溶信号分子的形式释放可溶因子。最近的报告发现半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B介导了旁观者效应。尽管进行了这些基础的机理研究，但RIBE通常被作为剂量限制的参照，但并未被治疗性利用。

旁观者效应（RIBE）主要由辐射的肿瘤细胞释放的微粒（RT-MPs）介导

该研究旨在通过重新设计TME中的生物过程来探究和利用RIBE机制来治疗无法接受RT的肿瘤。研究发现RIBE主要是通过放射的肿瘤细胞释放微粒（RT-MPs）介导的，该微粒表现出独特而广泛的治疗性抗肿瘤作用，与以前报道的肿瘤细胞释放微粒（T-MPs）在表型上有所不同（例如，化学疗法和缺氧引起的）——这些具有促转移潜力。外源注射的RT-MP被肿瘤相关巨噬细胞（TAM）内吞并在体内和体外引起促炎性M1-TAM极化，而据报道低氧处理过的肿瘤细胞衍生微粒使M2-TAM极化以促进肿瘤进展。而且，摄取RT-MP的肿瘤细胞易于被活化的TAMs结合，从而促进免疫抑制的TMEs在MPE治疗期间发挥抗肿瘤功能。RT-MP的内化导致TAM中程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达显著增强，这表明RT-MP与抗PD-1结合在治愈MPE方面的有效性。从机理上讲，CD8⁺ T细胞、巨噬细胞和CD4⁺ T细胞在调节RT-MPs的有效体内抗肿瘤功效和抗PD-1联合治疗中起关键作用。总的来说，研究结果表明，通过学习和模仿RIBE机制，该发现可产生一种无需RT的用于癌症治疗方法。

RT-MPs和抗PD-1的联合治疗克服了顺铂耐药性

参考文献：

Chao Wan, Yajie Sun, Yu Tian, Lisen Lu, Xiaomeng Dai, Jingshu Meng, Jing Huang, Qianyuan He, Bian Wu, Zhanjie Zhang, Ke Jiang, Desheng Hu, Gang Wu, Jonathan F. Lovell, Honglin Jin and Kunyu Yang. Irradiated tumor cell–derived microparticles mediate tumor eradication via cell killing and immune reprogramming. Science Advances  25 Mar 2020: Vol. 6, no. 13, eaay9789 DOI: 10.1126/sciadv.aay9789

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