交大医学院附属新华医院研究人员发现肿瘤相关巨噬细胞的外泌体促进胃癌细胞迁移

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境的主要组成部分，有助于肿瘤侵袭。然而，TAMs对胃癌的促转移作用的详细机制尚未明确。近日，来自上海交通大学医学院附属新华医院的沈立松、袁向亮课题组的研究人员确定了肿瘤相关巨噬细胞TAM来源的外泌体对胃癌转移的影响，发现了M2型巨噬细胞亚群能够促进胃癌细胞的迁移及转移过程。这项研究发表在Cell Death and Disease杂志上。

肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展和转移中具有关键作用。TME中包含多种非恶性的其他基质细胞类型，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是许多肿瘤中TME的主要免疫细胞成分。来自临床和流行病学研究的越来越多的证据表明，在包括胃癌的多种类型的癌症中，TAM密度与不良预后密切相关。胃癌是中国男性和女性癌症死亡的主要原因中排在前五位。尽管现代化疗法和手术方法在早期癌症治疗中比较成功，但是转移性胃癌患者的预后仍然不尽人意。

大量关于肿瘤相关巨噬细胞的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞通过与肿瘤细胞进行细胞间通讯，与肿瘤进展和转移相关，然而对TAM与肿瘤细胞之间通信的研究仅限于可溶性因子，例如促炎细胞因子，其中包括趋化因子、炎症因子和生长因子等。最近的研究证据表明，外泌体是肿瘤微环境中不同细胞类型之间的重要通讯媒介。外泌体将信息从一个细胞传递到另一个细胞并重编程受体细胞。目前大部分研究都集中在肿瘤细胞分泌的外泌体，关于TAM衍生的外泌体及其对治疗细胞的影响知之甚少。 TAM具有两种相反的表型：M1亚型巨噬细胞具有抗肿瘤作用，M2型巨噬细胞具有致瘤作用活性。 TAM的表型由特定的肿瘤来源的趋化因子和外泌体调节。最近的一项研究表明，肿瘤来源的外泌体miRNA调节肿瘤促进M2巨噬细胞的极化。然而，TAM衍生的外泌体对肿瘤进展和转移的调节尚未明确定义。目前，TAM的外泌体概况仍然大部分未知，并且TAM衍生的外泌体对于肿瘤进展在功能上是否必需还未确定。

研究中研究人员发现，胃癌细胞周围富含TAM。TAM以M2极化表型为特征，并促进胃癌细胞在体外和体内的迁移。此外，研究人员发现M2衍生的外泌体决定了TAMs介导的迁移活动。通过使用质谱方法，研究人员确定载脂蛋白E（ApoE）是M2巨噬细胞衍生的外泌体中高度特异性和有效的蛋白质。ApoE是一种M2特异性且高度丰富的来源于M2外泌体的蛋白质，是决定胃癌细胞迁移潜力的主要驱动因素。然而，来自ApoE -/- 的小鼠M2巨噬细胞的外泌体在体外和体内对胃癌细胞的迁移没有显着影响。在机制上，M2巨噬细胞衍生的外泌体介导ApoE激活的PI3K-Akt信号通路，并在TAM和受体胃癌细胞之间进行细胞间转移，促进细胞骨架的迁移。总的来说，该研究发现外泌体介导的功能性ApoE蛋白从TAM转移到肿瘤细胞，促进了胃癌细胞的迁移。

图：M2巨噬细胞分泌的外泌体转移到胃癌细胞并促进胃癌细胞的迁移

参考文献：Zheng P, Luo Q, Wang W, Li J, Wang T, Wang P, Chen L, Zhang P, Chen H, Liu Y,Dong P, Xie G, Ma Y, Jiang L, Yuan X, Shen L. Tumor-associated macrophages-derived exosomes promote the migration of gastric cancer cells by transfer of functional Apolipoprotein E. Cell Death Dis. 2018 Mar 22;9(4):434.