Adv. Synth. Catal.：利用钯催化偕二溴烯烃和P(O)H化合物的多米诺环化/膦化反应实现含膦杂环的合成
杂环化合物广泛存在于众多天然产物、农用化学品、药物、功能材料和染料中。在这其中，吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩等杂芳环及其衍生物具有独特的生物和药理活性，例如Psoralen, Benzbromarone, Staurosporinone和Zileuton等。有机膦化合物是一类重要的活性分子，其可以作为药物、核苷酸和配体来使用。例如psilocybin可以用作前药，其在体内容易转化为Psilocin（Figure 1）。因此，开发新的合成方法来简单高效地合成含膦杂环化合物尤为必要，具有重要的意义。
Figure 1. Representative examples of biologically active heteroaromatics and organophosphorus compounds.
（来源：Adv. Synth. Catal.）
在过去几年中，偕二卤烯烃是有机合成化学中重要的合成子，其具有以下优点：（1）易于从廉价且广泛易得的醛来制备；（2）在一步构建杂环的同时引入不同官能团。在前人研究的基础上，最近，天津师范大学陈晨和朱柏林课题组报道了钯催化偕二溴烯烃与P(O)H化合物的多米诺环化/膦化反应，合成了一系列C2膦官能团化的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩等杂环分子。该反应具有良好的官能团耐受性、广泛的底物范围和高效的成键效率（一步构建C-X键和C-P键），相关研究成果发表在Advanced Synthesis & Catalysis上（DOI: 10.1002/adsc.202100949）。
起初，作者以2-乙烯基偕二溴苯酚1a和亚磷酸二乙酯2a作为底物进行多米诺环化/膦化反应条件的筛选和优化（Table 1），发现使用10 mol% Pd(OAc)2为催化剂，20 mol%的PPh3为配体，2.0 equiv的K2CO3为碱，Toluene为溶剂，在N2气氛下，90 ℃反应7 h，最终可以84%的产率得到膦官能团化的苯并呋喃3aa。当作者将此反应条件应用于2-乙烯基偕二溴苯胺1h时，发现目标产物的产率仅为65%，此后又经一系列的条件优化后，发现将配体换为DPPF（10 mol%）可以将产率提升至83%。
Table 1. Optimization of the reaction conditions.[a]
[a] Reaction conditions: 1 (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), catalyst (0.02 mmol), ligand (0.04 mmol), K2CO3 (0.4 mmol), solvent (2.0 mL), 12 h, nitrogen atmosphere. [b] isolated yield. [c] ligand (0.02 mmol) was used. [d] 7 h.
（来源：Adv. Synth. Catal.）
在得到最优反应条件后，作者首先研究了各种取代的偕二溴烯烃的底物范围（Table 2）。对于2-乙烯基偕二溴苯酚，在不同位置具有供电子基或吸电子基时，都能以中等至良好的产率（56-85%）得到所需产物3ba-3ga。值得注意的是，氟、溴、甲氧基等官能团在该反应中都具有良好的耐受性，这为进一步的合成转化提供了可能性；此外，对于苯环上带有不同取代基的2-乙烯基偕二溴苯胺可以68-83%的产率得到目标产物3ha-3ma。值得注意的是，通过此反应还可以得到膦官能团化的苯并噻吩3pa的合成。
Table 2. Variation of gem-dibromoolefins.[c]
[a] Condition A: 1 (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), PPh3 (0.04 mmol), K2CO3 (0.4 mmol), toluene (2.0 mL), nitrogen atmosphere, 90 ℃, 7 h. [b] Condition B: 1 (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), DPPF (0.02 mmol), K2CO3 (0.4 mmol), toluene (2.0 mL), nitrogen atmosphere, 90 ℃, 7 h. [c] Isolated yield. [d] 2a (0.3 mmol) was used.
（来源：Adv. Synth. Catal.）
接下来，作者考察了P(O)H化合物2的底物范围（Table 3）。亚磷酸二甲酯、亚磷酸二异丙酯、亚磷酸二丁酯和亚磷酸二苯酯均可以兼容此反应，且具有良好的产率（65-83%）；值得注意的是，此反应体系除了可以兼容亚磷酸酯以外，还可兼容二芳基氧膦，以中等产率（54-70%）得到目标产物（3af-3ai）；此外，不对称的P(O)H化合物也能很好的适用于此反应体系，相应产物3aj-3am的产率为69-76%。
Table 3. Variation of P(O)H compounds.[c]
[a] Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2 (0.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), PPh3 (0.04 mmol), K2CO3 (0.4 mmol), toluene (2.0 mL), nitrogen atmosphere, 90 ℃, 7 h. [b] Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2 (0.22 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), PPh3 (0.04 mmol), K2CO3 (0.4 mmol), toluene (2.0 mL), nitrogen atmosphere, 90 ℃, 7 h. [c] Isolated yield.
（来源：Adv. Synth. Catal.）
为了深入了解此反应的转化过程，作者进行了一系列控制实验（Scheme 2）。当使用2-溴苯并呋喃4a或2-溴吲哚5a作为底物，在优化条件下进行反应，分别以90%和87%的产率获得了相应产物3aa和3ha（Scheme 2a）。这一结果证明了此反应进行过程中可能包含4a和5a作为中间体。此外，作者还尝试了HP(O)Ph2和HP(O)(OEt)2的分子间竞争实验，结果表明HP(O)Ph2比HP(O)(OEt)2具有更高的反应性（Scheme 2b）。
Scheme 2. Control experiments.
（来源：Adv. Synth. Catal.）
基于上述实验结果和前人研究，作者提出了可能的反应机理（Scheme 3）。首先，Pd0与偕二溴烯烃的C-Br键发生氧化加成，随后与XH基团配位，形成PdII中间体A。接着XH去质子化得到六元钯环复合物B，而后该络合物B经过C-PdII-X的还原消除反应得到中间体C，并释放Pd0物种。随后，Pd0与C-Br键发生氧化加成得到PdII中间体D，然后与HP(O)R2R3或P(OH)R2R3发生配体交换生成中间体E。最后，中间体E经过C-PdII-P还原消除反应，得到最终产物3并再生Pd0物种。
Scheme 3. Proposed mechanism.
（来源：Adv. Synth. Catal.）
为了证明此反应的实用性，作者进行了放大量实验。作者将1a放大到3 mmol规模时，可以80%的产率得到相应产物（Scheme 4a）。然后，作者对于产物进行了多种合成转化，3aa可以与Lawesson试剂反应，以75%的产率得到硫代产物6（Scheme 4b）。此外，3aa可以被三氯硅烷还原成相应的三价膦产物7，产率89% （Scheme 4c）。值得注意的是，溴原子取代的产物3ba可通过Pd催化的C-P键偶联反应进行再次官能团化，可以以良好的产率得到双膦化衍生物8（Scheme 4d）。最后，作者又初步探究了偕二溴烯烃9与亚磷酸二乙酯2a的C-H芳基化/膦化反应，以45%的产率得到了相应产物10（Scheme 4e）。
Scheme 4. Further study of the reaction.
（来源：Adv. Synth. Catal.）
总结：天津师范大学陈晨和朱柏林课题组利用钯催化偕二溴烯烃和P(O)H化合物的多米诺环化/膦化反应，以中等到良好的产率合成了一系列含膦杂芳环化合物（吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩）。此反应体系具有很好的官能团耐受性和广泛的底物适用范围，不仅可以兼容亚磷酸酯，还可兼容二芳基氧膦和不对称的P(O)H化合物。此外，该反应可进行一系列合成转化，说明了该反应的实用性。