PROTAC人体内成功降解目标蛋白首个证据公布

5月29日，Arvinas公司在ASCO2019大会上以口头报告形式更新分享了ARV-110治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）I/II期临床试验中剂量递增研究的数据。

与5月13日以摘要形式公布的初步疗效和安全性数相比，Arvinas此次口头报告着重强调了ARV-110对于接受过重度治疗的mCRPC患者群体的治疗潜力，包括临床疗效和ARV-110降解肿瘤内AR的证据，这也是使用PROTAC蛋白降解剂在人体中成功降解目标蛋白的首个证据。

ARV-110是使用PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术构建的一种高选择性的口服雄激素受体（AR）降解剂。剂量递增试验主要是在接受了标准疗法后疾病进展的男性mCRPC患者中评估ARV-110安全性、耐受性和药代动力学（PK），为后续的II期研究确定合适的药物剂量。迄今为止，ARV-110显示出了良好的安全性，并且观察到了PK与剂量之间的关系，临床前动物模型中确定的140 mg在临床上达到了可以发挥肿瘤抑制作用的药物暴露浓度。

截至2020年4月20日，共有20例患者进行了前列腺特异性抗原（PSA）应答评估，其中12例是接受140 mg或更高剂量ARV-110的患者（排除了1例接受了2周治疗后因为瑞舒伐他汀相关的剂量限制性毒性而终止ARV-110治疗的患者）。在这12例接受140 mg或更高剂量ARV-110治疗的患者中，临床前循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示其中5例患者的AR不能被ARV-110降解（即L702H位点突变和AR-V7剪接变体），剩下7例患者的AR则可以通过ARV-110降解（其他位点AR点突变，AR扩增和野生型AR），而且其中有2例患者实现了经确认的PSA应答。自向ASCO提交摘要后，这两名患者仍在继续接受随访。

截至数据读取日，1例患者的PSA水平较基线下降了74%，并且在治疗30周后仍未出现进展。不过该患者在基线时无法按实体瘤反应评估标准（RECIST）评估疾病。另1例患者同时实现了深度的PSA应答（较基线下降97%）和经确认的RECIST应答（肿瘤重量较基线降低80%），并且18周后仍无进展。

产生PSA应答的2例患者接受的ARV-110剂量均为140mg。他们既往接受过恩扎鲁胺、阿比特龙、化疗和其他疗法，均携带AR H875Y和T878A位点突变。这两个位点突变是对当前标准疗法耐药的驱动因素，并且在临床前研究中证明可以被ARV-110降解。除了这两例患者外，其他10例患者也观察到了PSA水平降低，但是降低幅度低于50%，有4例患者在治疗20周后未见肿瘤放射学进展并仍在接受ARV-110治疗。

试验中发现ARV-110与瑞舒伐他汀存在潜在的药物相互作用。入组的22例患者中，有2例同时使用瑞舒伐他汀。其中一例接受 ARV-110 280 mg治疗的患者出现了4级剂量限制毒性的AST/ALT升高，并在随后出现急性肾衰竭。另1例患者接受ARV-110 70 mg 治疗的患者出现了3级的AST/ALT升高，在停止使用瑞舒伐他汀后副作用缓解，这名患者继续接受ARV-110治疗。

后续的探索性研究发现，肝酶水平升高的患者中均发现了瑞舒伐他汀水平增高。进一步的体外转运泵研究发现，ARV-110会抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）转运体，而瑞舒伐他汀是抑制作用的底物之一。鉴于初步的数据表明瑞舒伐他汀与ARV-110之间存在潜在的药物相互作用，患者停止使用瑞舒伐他汀后未再见报告3/4级肝酶升高不良反应。6例患者使用了非瑞舒伐他汀类他汀药物，未见AST/ALT不良事件报告。

Arvinas总裁兼首席执行官John Houston博士说：““ARV-110在开发早期阶段对这些重度治疗患者显示出疗效信号，这是对我们PROTAC技术的有力验证。此外，观察AR降解表明ARV-110正是按照预想的作用机制达到了这一结果，我们为继续执行原定的临床开发计划而感到兴奋，期望能为临床需求未得到满足的患者带来新的治疗选择。”

Arvinas首席医学官Ron Peck医生补充道：“对于使用经典的抑制剂或拮抗剂治疗失败的患者，目前观察到的初步疗效是PROTAC能为这类患者带来潜在获益的强有力证据。这类人群再使用其他疗法几乎不能实现临床获益，因此我们对于观察到的早期疗效数据和安全性数据非常满意，这对于ARV-110和PROTAC技术平台都是一个好的开始。”

ARV-110的剂量递增研究和患者招募工作仍在继续，2020年5月刚刚启动420mg剂量的入组给药。Arvinas计划在确定了II期推荐剂量后就即可启动I/II期试验的扩展研究部分，并以前列腺癌临床试验工作组 3推荐以PSA应答水平评估ARV-110的抗肿瘤活性，以及总体的RECIST应答率。扩展研究也将进一步明确AR基因组与疗效之间的关系，Arvinas将在2020年底之前公布ARV-110 I/II期研究的更多信息。

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