一文读懂WHO预认证：国内药企新机遇 / 开普饭

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）是联合国下属的一个机构，其宗旨是使全世界人民获得尽可能高水平的健康。WHO的主要职能包括：促进流行病和地方病的防治；提供和改进公共卫生、疾病医疗和有关事项的教学与训练；推动确定生物制品的国际标准。

在流行病爆发、自然灾害国际救援、落后国家人道主义援助等情况下都会有WHO工作人员的身影，他们最重要的职责之一是协调各方资源进行医疗救助，挽救生命。在这过程中，药品是必不可少的重要物资。但何种质量的药品是符合WHO工作要求的呢？由于经济实力、卫生条件和监管能力的差别，发达国家批准的药品不一定适合落后国家，加上药品监管属于一种国家的主权范围，WHO意识到必须建立一套自己的药品监管系统便于自身在国际行动中发挥更大作用。

为了应对艾滋病在全球范围内的爆发，WHO在2001年建立了药品预认证制度Prequalification Team: medicines (PQTm)，现已更名为Prequalification of Medicines Programme），拉开了WHO独立审评审批药品的序幕，随后又陆续增加了流感、肝炎、疟疾、结核病、生殖健康、儿童营养、腹泻和其他易忽略的热带疾病等领域的基本用药，只有上述领域的药品基于疾病流行、疗效安全性证据以及性价比评估才会进入预认证邀请名录中，并不是所有药品都可以申请WHO预认证。认证范围包括制剂、原料药和独立质检实验室。这样一来可以基本满足WHO日常国际行动中的普遍需求。

虽然WHO建立了独立的药品审评审批体系，但还是认可发达国家药监部门批准的药品，WHO将这些部门称为Stringent Regulatory Authority（SRA）。经SRA批准的药品，经过简略审评就可以进入WHO药品预认证名录。

目前WHO认可的SRA机构是借鉴ICH组织成员类别，即

ICH成员，包括欧盟EMA（EMA搬迁）、美国FDA、日本厚生劳动省

ICH观察员，包括欧洲自由贸易组织，即瑞士药监局和加拿大卫生部

ICH互认协议机构，包括澳大利亚、冰岛、列支敦士登和挪威。

值得一提的是，这份SRA名单最近更新是在2015年10月23日。随着中国CFDA于2017年6月成为ICH成员，WHO会在何时更新这份清单？

当然，认可应该是相互的。CFDA也应当在承认WHO药品预认证体系上付诸行动，摆在眼前的就是化学仿制药一致性评价（见：深度 | 一致性评价之众生百态）。

2016年3月5日国务院办公厅出台的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，其中提到，“国内药品生产企业已在欧盟、美国和日本获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础，按照化学药品新注册分类申报药品上市，批准上市后视同通过一致性评价；在中国境内用同一生产线生产上市并在欧盟、美国和日本获准上市的药品，视同通过一致性评价”。这条意见活生生把WHO排除在外了。想想看，WHO认可SRA是不是与CFDA认可欧美日有异曲同工之处呢？如果想要WHO在SRA中添加CFDA，那同等地，CFDA是不是也应当在欧美日之外再添加WHO呢？

一旦获得WHO药品预认证，药企就可以进入WHO体系国际采购供应商名录。此外，很多国际性非政府公益组织也认可WHO预认证制度，采购认证药品用于人道主义捐赠。这对于药企来说，可谓名利双收。当然，由于这些药品都属于基本用药且是公益性质，所以利润相对而言不会太多，但采购量巨大，依然可以获得不小收益。2016年桂林南药两个WHO预认证产品注射用青蒿琥酯销售收入突破2亿元，而盐酸阿莫地喹+磺胺多辛乙胺嘧啶片销售收入同样过亿元，是国内药企经营WHO市场的佼佼者。

截止2017年8月31日，中国药厂获得WHO药品预认证的品种如下：

反观印度药厂，通过WHO预认证的制剂有20多家，共300多个产品，远超中国；而印度药厂原料药约有20家，共约60个产品，也不逊色于中国。

或许很多人都觉得WHO需要的都是老得掉渣的普药，虽然量大，但毕竟利润低，累死累活，赚不了大钱，不值得参与。不过，WHO审时度势，与时俱进，最近盯上了抗体药物。为了能够让最昂贵的癌症疗法在中低收入国家得到更广泛应用，WHO于2017年9月正式启动预认证生物类似物药品（WHO称之为Similar Biotherapeutic Products，SBP）试点工作，包括用于治疗非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的利妥昔单抗和治疗乳腺癌的曲妥珠单抗。这两个药品也已经收录在WHO基本药物目录中。

申请WHO预认证的厂家根据药品批准情况分成两类：

被SRA批准上市的药品
被其他国家药监局（National Regulatory Authority，NRA）批准上市的药品

从中可以读出两个重要信息，首先SRA和NRA是有区别的，至于区别是啥，请接着往下看；第二点就是必须是已经批准的药品，这不仅是因为WHO需要NRA的支持，减少工作量和降低风险，也是为了出口手续的必要性。当然，WHO也乐意与NRA开展合作，鼓励有意愿申请WHO药品预认证的药厂也向NRA做出说明，并请求NRA就质量评估过程与WHO合作。同时WHO也建议申请者也允许NRA就技术审评和现场核查与WHO工作人员进行讨论。

预认证流程通常包括：

WHO向工厂发出邀请（Invitation to Manufacturers）；
药厂根据邀请书要求提交意向文件（Expression Of Interest，EOI），包括1）申请函（Covering Letter）；2）CTD格式产品文件（Product Dossier in Common Technical Document format）；3）工厂主文件（Site Master File，SMF）；4）合同研究组织主文件（Contract Research Organization Master File，CROMF）；
WHO对申请文件进行形式审查，如果发现文件缺失，会通知申请者在规定时间内补齐，否则退回申请；如果文件齐全，WHO会发出信函告知文件参考号（dossier reference number），相当于受理号；
WHO开展文件审核，主要依据两份WHO指导原则（WHO Guidelines onevaluation of similar Biotherapeutic Products (SBPs), Annex 2, Technical ReportSeries No. 977, 2009和WHO Guidelineson evaluation of monoclonal antibodies as similar biotherapeutic products(SBPs), Annex 2, Technical Report Series No. 1004, 2016）；WHO希望有NRA代表参与这一过程；
WHO依据GMP、GLP、GCP和WHO建立的SOP，以及质量风险管理原则，对原液和制剂生产现场以及临床试验基地或CRO开展现场核查；WHO希望有NRA代表参与这一过程；
WHO将所有评估结果进行汇总，经讨论后作出最终结论；获得预认证的药品将在WHO网站公布；
申请者维护预认证状态：任何可能影响药品疗效、安全性和质量的生产工艺或质量控制变更都应当向WHO提交报告；向WHO提交药物警戒计划；按照WHO要求开展投诉调查；原液生产现场三年复查。

WHO生物类似物药品预认证流程

如果满足下列条件，生产现场或临床研究基地可以免于检查：

SRA已经核查过
最近核查发生在过去三年内
WHO可以获得核查信息，包括核查报告和整改报告
基于上述信息，WHO认为现场符合WHO推荐的标准。

这里就体现了SRA批准产品相比NRA批准产品的优势了。不过目前SRA批准的产品还不多，只有EMA批准了Sandoz和Celltrion的利妥昔单抗类似物。但有一些在注册申请阶段，具体如下：

我们再来看看NRA批准情况。

我国尚未批准利妥昔单抗或曲妥珠单抗类似物，但申请者却有不少。具体见下表

序号	厂家	注册阶段
利妥昔单抗
1	三生国健	申请生产撤回
2	复宏汉霖	临床III期
3	神州细胞	临床III期
4	信达生物	临床III期
5	海正药业	临床II期
6	喜康生技	临床I期
7	华兰生物	申请临床
8	丽珠医药	申请临床
9	正大天晴	申请临床
10	特瑞思	申请临床
11	优科生物	申请临床
12	上海医药	申请临床
13	深圳万乐	申请临床*
14	成都金凯	申请临床
15	山东新时代	申请临床
16	深圳赛乐敏	申请临床
17	印度瑞迪	申请临床
曲妥珠单抗
1	三生国健	申请生产撤回
2	复宏汉霖	临床III期
3	嘉和生物	临床III期
4	齐鲁制药	临床I期
5	安科生物	临床I期
6	海正药业	临床I期
7	华兰生物	申请临床
8	正大天晴	申请临床
9	上海生物制品研究所	申请临床**
10	哈药集团	申请临床
11	深圳万乐	申请临床*
12	辉瑞投资	申请临床

*合作伙伴Celltrion；**合作伙伴mAbxience

由上表可知，两个生物类似物产品扎堆申报现象已经出现。其实原本三生国健遥遥领先，可惜因故撤回，令人惋惜。后起之秀中，复宏汉霖等几家已经占得先机（复星her2单抗生物类似物投入超2亿元）。在面对国内如此激烈的竞争，加之2017年7月公布新一轮医保药价谈判结果中原研罗氏美罗华和赫赛汀分别下降45%或58%（两个规格）和69%，留给类似物产品的利润空间大幅压缩，为了扩大市场范围，有胆识和实力的公司是不是也在考虑走出去历练历练。其实，国家也明确鼓励企业到更广阔世界去发展。

2017年7月科技部重大新药创制科技重大专项实施管理办公室下发《关于组织重大新药创制科技重大专项2018年度课题申报的通知》，其中公开择优课题中关于国产药品国际化相关研究明确指出“支持国产化学药、中药和生物药及其制剂开展国际临床研究，进行临床研究数据的评价，研究制定相关技术标准，突破相关关键技术及技术壁垒，在欧美等发达国家或“一带一路”沿线国家注册上市，或通过WHO预认证。”

如此说来，国内企业可以主动出击促进CFDA与WHO开展合作，响应科技部号召，向WHO提交生物类似物在内的药品预认证申请。尤其是同为复星医药旗下复宏汉霖继是不是也会考虑进军WHO市场呢？这样不仅可以开拓蓝海市场，也可以在另一个国际舞台上展现中国制药人的面貌，实现国家和企业共同前进。

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