IgG4相关性甲状腺疾病值得关注!

   引 言     

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种以IgG4+浆细胞浸润、席纹状纤维化和闭塞性静脉炎为主要病理特征的全身免疫性疾病,几乎可累及全身所有组织和器官。IgG4相关的内分泌疾病较为罕见,其中甲状腺是最常受累的器官。IgG4相关性甲状腺疾病(IgG4-RTD)作为一种新的疾病实体,在2001年由学者Hamano首次在自身免疫性胰腺炎中提出,随后陆续在其他自身免疫性疾病中被陆续发现。

本期,我们就基于本团队研究,并结合文献,探讨IgG4-RTD的类型、临床特征、诊断和治疗。

【研究一】高IgG4水平Graves病临床特征研究

目的:

研究IgG4相关性Graves病患者的临床特征,提高认识并指导临床。

方法:

随机抽取2016年4月至2017年3月于江苏省中西医结合医院内分泌科就诊的Graves病患者,用散射比浊法检测血清IgG4水平,根据是否大于1.35g/L分为阳性组与阴性组,比较两组年龄、性别、家族史、病程、甲状腺功能、超声等,总结IgG4阳性的Graves病患者的临床特征。

结果:

114例Graves病患者中10例(8.77%)为阳性,男性占20%。两组患者的年龄、体重指数、FT3、FT4、TgAb 及TPOAb 水平、结节发生率、突眼率及AID家族史等差异均无统计学意义。

伴高水平IgG4者,患者发病年龄相对较小[(32.21±15.01)岁对(33.87±13.64)岁,P=0.482],但差异无统计学意义。

IgG4升高者Graves病病情更重,其TSH水平显著低于非IgG4升高者 [(0.29±0.83)mU/L对(3.09±14.90)mU/L,P=0.013],伴有明显高于阴性组的TRAb水平[(17.37±13.61)U/L对(9.13±12.04)U/L,P=0.017)]及抗甲状腺药物(ATD)剂量[(17.13±8.62)mg对(9.08±7.93)mg,P=0.005],差异均有统计学意义。

相关性分析中,IgG4水平与TRAb呈微弱正相关(r=0.239,P=0.016)。

结论:

IgG4升高的Graves病患者病情更重,所需用药剂量更大,且病程中易反复。对于TRAb较高者,注意检测IgG4,积极控制甲状腺功能,甲状腺功能恢复后TRAb仍居高不下者考虑加用糖皮质激素。

【研究二】高IgG4水平桥本甲状腺炎患者的临床特征研究

目的:

研究IgG4相关性桥本甲状腺炎(HT)患者的临床特征,提高认识并指导临床。

方法:

随机抽取2016年4月至2017年3月于江苏省中西医结合医院内分泌科就诊的HT患者,用散射比浊法检测血清IgG4水平,根据是否≥1.35 g/L分为阳性组与阴性组,分析比较两组患者年龄、性别、病史特征、血清学特征和甲状腺超声等,总结血清IgG4阳性HT患者的临床特征。

结果:

111例HT患者中9例(8.11%)为阳性,均为女性。两组患者的性别、年龄、体重指数、甲状腺功能3项、甲状腺超声特征等均无统计学差异。

伴高水平IgG4者,发病年龄相对较大[(40.22±10.01)对(38.65±14.44)岁,P=0.750],左旋甲状腺素(L-T4)替代治疗量更高[62.50(0,100)对0(0,50)μg/d,P=0.069],但差异均无统计学意义。

IgG4升高组的甲状腺体积显著大于非IgG4升高组[57.81(38.36,74.93)对25.07(18.48,42.14)ml,P=0.015],并且伴有明显高于非IgG4升高组的TgAb(P=0.011)和TPOAb(P=0.025)水平。

IgG4升高组合并甲状腺乳头状癌(PTC)的几率高于非IgG4升高组(11.1%对2.94%,P=0.290),但无统计学差异。

相关性分析示,IgG4水平与TgAb、TPOAb水平、甲状腺体积等呈显著正相关。

结论:

血IgG4升高的桥本甲状腺炎患者甲状腺自身抗体水平更高,甲状腺肿大程度更明显,合并PTC的风险更高,且更易发生邻近淋巴结转移。对于血清IgG4升高者,应更加密切监测甲状腺功能及形态学变化。

【专题述评】IgG4相关甲状腺疾病的诊治

1. 类型

目前,已知的IgG4-RTD包括Riedel甲状腺炎(RT)、IgG4相关性桥本甲状腺炎(IgG4-RHT)、桥本甲状腺炎纤维样变型(FVHT)及伴高IgG4血症的Graves病4种类型。

1.1 Riedel甲状腺炎

Riedel甲状腺炎(RT)是一种以甲状腺及其周围组织广泛纤维化为特征的慢性纤维性病变。临床上,RT可形成质硬的甲状腺肿物,突破甲状腺包膜侵犯邻近组织和器官,导致局部压迫而出现喘鸣、吞咽困难、声音嘶哑等症状。此外,RT患者也更易合并甲状腺功能减退症。当病变累及甲状旁腺时,亦可导致其功能减退。

值得注意的是,尽管高IgG4血症是IgG4相关性疾病(IgG4-RD)重要的血清学特征,但几乎所有RT均未伴血IgG4水平升高。

1.2 IgG4相关性桥本甲状腺炎

相比于非IgG4相关性桥本甲状腺炎,IgG4-RHT患者的发病年龄更小、女/男发病比例显著更低、TPOAb、TgAb水平更高。其次,IgG4-RHT患者的术前病程更短、病情进展更快,也更容易进展为甲状腺功能减退症,甲状腺超声多见弥漫性低回声改变。此外,IgG4-RHT患者的血IgG4水平,尤其是TPOAb、TgAb特异性的IgG4水平可能更高。

1.3 桥本甲状腺炎纤维样变型

桥本甲状腺炎纤维样变型(FVHT)是HT中比较少见的亚型,以甲状腺组织质硬且迅速增大,导致局部压迫为主要临床表现。有研究发现,FVHT患者合并甲状腺功能减退症的比例高于HT患者,病变组织中IgG4+浆细胞数和IgG4+/IgG+浆细胞均显著更高。

1.4 伴高IgG4血症Graves病

本研究组既往检测了114例Graves病患者血清IgG4水平,发现血IgG4>135mg/dl的患病率为8.77%,略高于Takeshima等的研究数据(6.4%)。我们的研究发现,伴高IgG4血症的患者病情更重、所需药物剂量更大,可能与患者甲状腺低回声病变不明显(及纤维化程度低)有关。

大部分研究均显示,血IgG4升高者的FT3、FT4、TSH、TRAb、甲状腺体积、吸烟史、自身免疫性疾病史等与非血IgG4升高者组间差异没有统计学意义。但是,合并Graves眼病患者的血IgG4、IgG4/IgG、TRAb水平显著高于未合并Graves眼病患者。血IgG4水平升高不仅是Graves眼病发生的独立危险因素,血IgG4、IgG4/IgG升高还与Graves眼病的活动程度和严重程度相关。

2. 诊断

2.1 组织病理学

2020年,日本难治性疾病研究计划组基于2011年标准,重新修正了IgG4-RD的综合诊断标准。

(1)临床和影像学特征

单个或多个器官呈现弥漫性/局部性肿胀,或具有IgG4-RD特征的肿块或结节。在单个受累器官中,可忽略淋巴结的肿胀。

(2)血清学诊断

血IgG4水平升高(≥135mg/dl)。

(3)病理学特征

至少满足以下任意2个标准:

  • IgG4+/ IgG+浆细胞>40%和IgG4+浆细胞>10个/HPF

  • 典型的组织纤维化,特别是席纹状纤维化,或闭塞性静脉炎

  • 显著淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化

同时满足(1)+(2)+(3)时,“确诊”IgG4-RD;满足(1)+(3)时,“拟诊”IgG4-RD;满足(1)+(2)时,“疑诊”IgG4-RD。并提出不同器官应该具有不同的IgG4+浆细胞计数标准,但目前仍无甲状腺特异性的IgG4+浆细胞诊断界值。

值得注意的是,目前,IgG4-RT的诊断仍以Dahlgren等提出的RT病理标准为主,其中甲状腺外表现最为可靠,而IgG4尚未纳入其诊断标准之中。其次,病理上,IgG4-RHT以滤泡间纤维化为主,而非IgG4-RHT以小叶间纤维化为主。

2.2 实验室检查

血IgG4是IgG4-RD最典型的血清学标志物,但其用于诊断的敏感性和特异性均比较欠缺,对于IgG4-RTD同样存在这一问题,因此血IgG4水平仅用于筛查而不能作为独立的诊断标准。此外,外周血浆母细胞、浆细胞同样可作为诊断及判断预后的标志物,在IgG4-RD患者中显著升高,并且与血IgG4、IgG4/ IgG及受累器官数呈正相关。遗憾的是,这一技术目前还未普及。

2.3 影像学检查

尽管缺乏特异性,影像学检查或可辅助IgG4-RTD的诊断。由于IgG4-RHT纤维化及滤泡萎缩的程度更高,在超声成像中呈现弥漫性低回声改变,而非IgG4-RHT则表现为弥漫性粗回声。RT在CT上呈现浸润性低密度肿块,在MRI T1和T2图像上表现为低信号。CT和MRI尚可辅助鉴别甲状腺恶性肿瘤及监测病情变化。

3. 治疗

IgG4-RTD的治疗基本与IgG4-RD基本一致,除RT外,尚无证据指出糖皮质激素和免疫抑制剂作为IgG4-RTD的常规药物,治疗上仍以调整和恢复甲状腺功能状态、密切随访、减少甲状腺功能波动对身体的危害为主。

3.1 糖皮质激素

目前,尚无IgG4-RD的治疗指南,糖皮质激素是所有活动的、未治疗且无治疗禁忌证患者的首选方案。日本学者建议,以泼尼松0.5~0.6mg/(kg·d)起始治疗,维持2~4周,再根据临床表现、实验室及影像学检查结果,每1~2周减量5mg,2~3个月内减至维持剂量2.5~5mg/d,并维持治疗6~12个月。

当涉及甲状腺时,糖皮质激素是治疗RT的主要药物,可改善呼吸、吞咽困难,缩小甲状腺体积,降低硬度。

3.2 免疫抑制剂

对于存在激素抵抗及复发的患者,可单独或联合使用免疫抑制剂。研究报道,硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司和环磷酰胺均可用于IgG4-RD的治疗,但其有效性仍待进一步验证。

利妥昔单抗(RTX)启动介导B细胞溶解的免疫反应是治疗IgG4-RD的有效方法之一。有临床研究报道,RTX治疗IgG4-RD的应答率高达97%,6月和12月的完全缓解率分别为47%和40%。因此,对于难治性RT,可考虑RTX治疗。

3.3 生物抑制剂

已有报道将他莫昔芬用于糖皮质激素治疗后复发及有治疗禁忌证的患者。该研究中,4例RT患者采用他莫昔芬治疗,起始剂量20~40mg/d,其中2例患者联合激素治疗,所有患者均治疗有效。然而,其中1例女性患者使用他莫昔芬3月后出现了抑郁,考虑药物所致而停用。

3.4 手术

当甲状腺病变导致严重呼吸、吞咽困难、声音嘶哑等压迫症状时,可考虑手术。但由于RT纤维化病变常侵犯周围组织,导致手术难度较大,因此,手术主要以姑息性切除缓解压迫症状为主。

总  结:

(1)已知的IgG4相关性甲状腺疾病(IgG4-RTD)包括Riedel甲状腺炎(RT)、IgG4相关性桥本甲状腺炎(IgG4-RHT)、桥本甲状腺炎纤维样变型(FVHT)及伴高IgG4血症的Graves病4种类型。

(2)依据临床和影像学特征、血清学水平及组织病理学表现,综合诊断IgG4-RD。血IgG4水平仅用于筛查而不能作为独立的诊断标准。

(3)IgG4-RTD的治疗,仍以调整和恢复甲状腺功能状态、密切随访、减少甲状腺功能波动对身体的危害为主。临床上,糖皮质激素是所有活动的、未治疗且无治疗禁忌证患者的首选方案。

作者简介:

倪文婧(南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科)


校对:

徐书杭(南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科)

责编:

陈莹(南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科)

参考文献:

[1] 张小改, 陈国芳, 徐书杭, 等. IgG4相关性甲状腺疾病新进展[J]. 国际内分泌代谢杂志, 2020, 40(03): 163-168.

[2] 江帆, 陈国芳, 徐书杭, 等. 高IgG4水平Graves病临床特征研究[J]. 中国实用内科杂志, 2018, 38(01): 52-55.

[3] 张小改, 江帆, 陈国芳, 等. 高IgG4水平桥本甲状腺炎患者的临床特征研究[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2020, 36 (02): 133-138.

[4] Takeshima K, Inaba H, Furukawa Y, et al. Elevated serum immunoglobulin G4 levels in patients with Graves' disease and their clinical implications[J]. Thyroid, 2014, 24(4): 736-743.

[5] Umehara H, Okazaki K, Kawa S, et al. The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD[J]. Mod Rheumatol, 2021, 31(3): 529-533.

[6] Dahlgren M, Khosroshahi A, Nielsen GP, et al. Riedel's thyroiditis and multifocal fibrosclerosis are part of the IgG4-related systemic disease spectrum[J]. Arthritis Care Res (Hoboken), 2010, 62(9): 1312-1318.

本内容转载自甲状腺蓝地

本内容仅供医疗专业人士阅读

(0)

相关推荐