又一款不限癌种的药物上市，给癌症患者带来新希望

2021年8月17日，FDA批准多塔利单抗（dostarlimab-gxly）用于dMMR复发或晚期实体瘤患者。也就是说，只要有dMMR存在，无论哪种癌症，出现复发转移没有满意的方案时，这个药都可以使用。

dMMR，中文意思为错配修复缺陷，当错配修复基因功能缺陷导致错配修复蛋白的功能异常时，MMR修复能力下降或缺失，修复机制出现了故障，会导致DNA复制过程中的错误累积，进而可能导致癌症。

恶性肿瘤中，MMR功能缺陷往往由于MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6及PMS2)及其相关基因EPCAM的致病性突变导致，也可能由于MLH1启动子区高甲基化引起的MLH1表达缺失导致。而MMR基因缺陷往往导致MSI-H的发生。

错配修复基因缺陷最常见于子宫内膜癌、结直肠癌和其他胃肠道癌，但也可能存在于其他实体瘤中，比如肺癌、胰腺癌、胆管癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌、肾细胞癌等等。有荟萃性分析显示，美国泛实体瘤中dMMR的发生率约为14%。

多塔利单抗是什么药物？

多塔利单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4型单抗，通过阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的结合，发挥抗肿瘤效果。事实上，多塔利单抗与O药、K药一样，是一种针对PD-1的免疫检查点抑制剂，是免疫治疗药物的一种。

此次多塔利单抗获批是基于一项非随机、多中心、开放标签、多队列的GARNET试验，该试验入选了209例复发或晚期dMMR实体瘤患者，这些患者在先前系统治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案。患者每3周接受dostarlimab-gxly 500mg，共4次，随后每6周静脉滴注1000mg，直到疾病进展或出现不可接受毒性。

结果显示，总体反应率ORR 为 41.6%，其中完全缓解CR为9.1%，部分缓解PR为32.5%。中位持续反应时间DOR为 34.7 个月，95.4%的患者持续应答时间≥6个月。在非子宫内膜癌的106例队列中，ORR为38.7%。

dMMR状态是一种生物标志物，早已被证明可以预测对PD-1等免疫检查点抑制剂的反应。免疫治疗之所以对具有错配修复基因缺陷的癌症患者效果好，其原因是dMMR会导致无法修复的基因在各种外在环境影响下开始突变，越来越多，肿瘤突变负荷（TMB）增加，进而产生了相关新生抗原，致使淋巴细胞受到调动，抑制肿瘤生长，形成肿瘤浸润淋巴细胞。肿瘤周围浸润淋巴细胞越多，免疫治疗效果越好。

应该说，多塔利单抗是第二款针对dMMR的不限癌种的免疫治疗药物。早在2017年，FDA就批准免疫治疗药物K药帕博利珠单抗(Pembrolizumab)用于治疗MSI-H或者dMMR所有转移性实体瘤患者。