局部进展期胃癌围手术期化疗的研究进展

作者： 丁学伟,梁寒

文章来源：国际外科学杂志, 2020,47(11)

摘  要

胃癌D2根治术已成为标准治疗，基于ACTS-GC试验和CLASSIC试验的结果，胃癌D2根治术＋辅助化疗成为当前标准治疗策略。新辅助化疗可以提高R0切除率，但有关新辅助化疗的方案选择、最佳疗程等方面并未达成共识。本文将回顾近年来胃癌新辅助化疗的研究进展。

近年来，全世界胃癌的发病率呈现了下降的趋势。但统计显示，2012年，胃癌仍然是世界范围内第5位常见的恶性肿瘤(952 000新发病例)，第3位癌症死因(723 000死亡)。我国是胃癌的高发国家，2015年，胃癌的发病率位居所有恶性肿瘤的第2位，仅次于肺癌。

目前，胃癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗和免疫治疗。对于局部进展期胃癌，完整的手术切除是必不可少的治疗方式。病理报告显示早期胃癌的淋巴结转移率为15%，pT2～T4a肿瘤的淋巴结转移率可达40%～70%，所以淋巴结清扫是必须的。Dutch试验显示D2清扫后的胃癌相关病死率显著的低于D1清扫。在日本进行的一项Ⅲ期临床试验中，D2手术＋腹主动脉旁淋巴结清扫并没有提高患者的生存率。基于上述研究，胃癌D2根治术成为局部进展期胃癌的标准手术。

但是，手术的主要作用是切除肉眼可见的肿瘤，不能清除掉术前和术中播散在术野外微小转移的癌细胞。这些无法看到的癌细胞可以逐渐分化、变为可见的复发病灶。胃癌术后复发的形式包括局部复发、远处(淋巴结或血行)转移和腹膜转移。

对于局部进展期胃癌，东亚和西方患者的转移形式的发病率不同。在美国，局部复发和血行转移较为常见；在东亚，腹膜、血行和淋巴结转移更为常见。在日韩和中国，辅助化疗是手术后的标准治疗，而在美国，放化疗是标准治疗。辅助化疗的目的就是在根治切除大体肿瘤后，清除肉眼无法看见的微小转移的癌细胞。为更好地了解国内外胃癌围手术期化疗的现状，本文回顾了近年来的局部进展期胃癌的围手术化疗的研究。

1　局部进展期胃癌的辅助化疗

从2005年开始，2项关键的临床试验在东亚地区进行：ACTS-GC和CLASSIC试验，证实了术后辅助化疗使pⅢ期的胃癌患者的生存获益。ACTS-GC研究纳入了1059例Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者，试验组患者在接受D2根治术后口服S-1(40 mg/m2，2次/d，4周，休息2周，8周期)，对照组患者仅接受D2根治性切除；结果显示术后辅助S-1治疗使死亡风险相对降低34%(HR：0.669，95%CI：0.540～0.828)，5年RFS为65.4%，对照组为53.1%(HR：0.653；95%CI：0.537～0.793)；5年OS为71.7%，而对照组为61.1%。

因此，在日本S-1成为Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者术后辅助治疗的标准方案。ACTS-GC试验的亚组分析显示，S-1单药治疗可以减少pStage Ⅱ和Ⅲ期患者的淋巴结转移，同时可减少pStage Ⅱ期患者的腹膜复发。S-1单药使pStage Ⅱ和ⅢA期患者的生存显著获益；而pStage ⅢB胃癌患者的效果较差，5年无复发生存期(Recurrence free survival，RFS)为37.6%(HR：0.788；95%CI：0.539 ～1.151)，5年总生存期(Overall survival)为50.2%(HR：0.791；95%CI：0.520～1.205)。

韩国的CLASSIC研究纳入了1035例Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，随机分为单独手术组和术后辅助化疗组(XELOX)，结果显示辅助化疗组3年相对复发风险降低44%(HR：0.56，95%CI：0.44～0.72)。最新结果显示5年无病生存期(Disease-free survival，DFS)为68%，5年OS为78%；其中ⅢB期患者的5年DFS为52%，5年OS为66%。尽管S-1单药1年或者Xelox治疗6个月有效，但还是有20%～30%的患者复发。比较这2个研究中的复发形式，可以看到S-1单药治疗可以减少腹膜转移，对血行转移影响较小。相反，Xelox对腹膜转移的疗效较小，对血行转移效果较好。

日本的一项Ⅲ期临床研究(GC-07试验)，比较pStage Ⅲ期胃癌的D2根治术后，S-1/多西他赛(S-1：80～120 mg，第1～14天，休息7 d；相同剂量的S-1/多西他赛40 mg/m2，第1天，共6周期；S-1：80～120 mg，第1～14天，休息7 d，共4周期)方案和S-1单药8周期(S-1：80～120 mg，第1～28天，休息14 d)方案在胃癌术后辅助化疗的效果。S-1/多西他赛组的3年RFS为65.9%，显著优于S-1组的49.6%(HR：0.632；95%CI：0.400～0.998；P＝0.0007)。S-1/多西他赛方案可以抑制所有形式的复发，包括血行转移、淋巴结转移和腹膜转移。基于上述研究，建议对于D2根治术后的pStage Ⅱ胃癌患者，可给予S-1单药一年的治疗方案；推荐S-1/多西他赛方案用于D2根治术后的pStage Ⅲ胃癌患者。

ARTIST-2研究和2019年ESMO年会公布的RESOLVE研究，奠定了SOX方案在辅助化疗中的地位。RESOLVE研究非劣效分析提示，SOX术后辅助化疗的3年DFS非劣于XELOX；ARTIST-2研究结果提示，SOX辅助化疗较S-1单药辅助化疗可有效延长DFS。

相较S-1单药，以SOX和XELOX为代表的双药方案具有很好的效果，尤其是在Ⅲ期胃癌患者中。我国的胃癌患者中，进展期胃癌所占比例很大，因此推荐SOX或XELOX作为术后辅助化疗的首选治疗方案。

2　局部进展期胃癌的新辅助化疗

英国的MAGIC研究纳入503例Ⅱ期及以上、无远处转移的胃腺癌或下段食管癌患者，随机分为单独手术组和围手术期化疗组，围手术期化疗组在术前和术后各进行3个周期的表柔比星＋顺铂＋氟尿嘧啶(ECF)方案化疗。结果显示，围手术期化疗组5年OS为36%，单独手术组为23%(P＝0.009)。

由此，术前3周期ECF方案＋手术＋术后3周期ECF辅助化疗，在欧洲成为可切除胃癌的标准治疗。与ECF相比，FLOT方案显著提高了手术的治愈率，延长了PFS(18个月比30个月)，中位OS为50个月(35个月比38.33个月)。FLOT方案在欧洲成为可切除胃癌和食管胃结合部癌的新的术前治疗标准。

在亚洲，D2根治术＋辅助化疗虽使局部进展期胃癌患者获得了满意的生存效果，但是治疗具有融合淋巴结或者No.16b1/16a2区域淋巴结转移的胃癌依旧是很困难的。因此，新辅助化疗的首要目标是那些手术切除困难或预后较差的局部进展期胃癌患者，如伴有广泛的淋巴结转移或者难治的肿瘤。

对于具有融合淋巴结的患者，JCOG0405研究评估了给予术前2周期S-1/顺铂(S-1，80～120 mg/d，第1～21天，休息7 d/顺铂60 mg/m2，第1天)的新辅助化疗，然后实施D2＋PAND的安全性和有效性。R0切除率为82%，3年OS和5年OS分别为59%、53%。

另一项关于融合淋巴结的Ⅱ期研究是评估DCS方案(多西他赛：40 mg/m2，第1天，顺铂60 mg/m2，第1天，S-1：80～120 mg/d，第1～14天，28 d为1个周期)。但是，DCS方案的反应率(RR)为58%，未达到预期的80%。在日本S-1/顺铂新辅助化疗＋D2手术＋PAND是目前治疗此类胃癌的标准治疗。

日本的JCOG0501研究目的是评估新辅助化疗S-1/顺铂方案对4型胃癌或大的(直径超过8 cm)3型胃癌患者生存的影响。在51.0%(95%CI：42.7～59.2)的患者中可以看到新辅助化疗后的病理反应。中位随访时间为4.5年，辅助化疗组的3年OS为62.4%(95%CI：54.1～69.6)，新辅助组为60.9%(95%CI：52.7～68.2)，两组差异无统计学意义(HR：0.916；95%CI：0.679～1.236；P＝0.284)。

辅助化疗组3年PFS为47.7%(95%CI：39.4～55.4)，新辅助组为47.7%(95%CI：39.5～55.4)，两组差异无统计学意义(HR：0.976；95%CI：0.738～1.292)。因此，新辅助化疗并没有改善此类患者的生存时间。所以并不推荐S-1/顺铂方案用于难治性胃癌的新辅助治疗。JCOG0501研究未能带来生存获益的原因可能是此类肿瘤多为分化差的腺癌，常有印戒细胞出现，腹膜复发较为多见；且分期普遍偏早(65%是ⅢA期或更早分期)有关。

2019年的ESMO年会还公布了2项来自亚洲的新辅助化疗Ⅲ期临床研究，分别是来自中国的RESOLVE研究和韩国的PRODIGY研究。RESOLVE研究入组患者为临床T4a/N＋M0或T4b/NxM0患者，研究分SOX新辅助化疗组(364例)、SOX辅助化疗组(365例)和XELOX辅助化疗组(365例)，比较了SOX(S-1＋奥沙利铂)围手术期化疗与SOX或XELOX(卡培他滨＋奥沙利铂)辅助化疗的效果；结果提示，前者的3年DFS有显著优势。

PRODIGY研究入组了临床分期为T2～3/N＋M0或T4/NanyM0的局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌患者，新辅助治疗组(238例)术前接受DOS方案(多西他赛＋奥沙利铂＋S-1)新辅助化疗3周期，之后行手术治疗，术后继续S-1辅助化疗，辅助治疗组(245例)为直接手术后行S-1辅助化疗；结果提示，新辅助治疗组3年PFS明显优于辅助治疗组，分别为66.3%和60.2%(HR：0.70，P＝0.023)。

2020年ASCO GI公布了RESONANCE多中心研究(NCT01583361)的初步结果，该研究共入组772例患者(组织学证实为胃或食管胃结合部腺癌，可手术切除，AJCC第七版分期Ⅱ～Ⅲ)，随机分为新辅助治疗组(术前SOX 2～4周期＋D2手术＋术后SOX，至8周期)和辅助治疗组(D2手术＋术后SOX 8周期)，首要终点3年PFS；次要终点为5年OS、RR、R0切除率、安全性。结果显示：新辅助化疗显著提高R0切除率(94.8%比83.8%，P<0.001)，新辅助组有效率为67.5%，其中pCR率为23.6%。在手术时间、出血量、术后并发症和住院时间方面没有明显区别。结论认为SOX新辅助化疗增加了R0切除率，副反应可接受。

关于新辅助化疗的最佳的方案和周期数依然是待解的问题。COMPASS-D研究比较了2周期和4周期的S-1/顺铂方案和DCS方案。病理缓解率(定义为完全缓解或<10%的肿瘤残留)，S-1/顺铂组为19.4%，DCS组为15.4%，2周期组为15.6%，4周期组为19.0%；R0切除率分别为72.7%、81.8%、80.3%、74.2%。4周期组和DCS组在病理缓解率和R0切除率上并没有显示出优势。在进一步的Ⅲ期临床试验中，推荐使用包括S-1的2周期双药新辅助化疗方案。

FLOT方案已经成为欧美新辅助化疗的首选方案；我国和韩国的研究显示新辅助化疗可使胃癌患者获益，SOX方案显示了很好的安全性、病理缓解率和R0切除率；周期数多为2～4周期，4周期以上是否是患者获益，尚待进一步的研究证实。推荐根据患者的个体情况，决定用药方案和化疗周期。

3　局部进展期胃癌的围手术期分子靶向治疗和免疫治疗

当肿瘤为Her 2阳性，推荐新辅助化疗时联合曲妥珠。正在进行的JCOG1301研究评估了曲妥珠＋S-1/顺铂的新辅助化疗对伴有融合淋巴结的胃癌的有效性。

2020年ASCO年会上，Al-Batran等报道了雷莫芦单抗联合FLOT对比FLOT在可手术胃食管腺癌患者中的围手术期治疗(RAMSES/FLOT7，多中心随机Ⅱ/Ⅲ期研究)，研究目的在于探索围手术期FLOT方案联合雷莫芦单抗的有效性和安全性。围手术期FLOT方案联合雷莫芦单抗，没有提高病理缓解率；显著提高R0切除率(97%比83%)，其中约40%是印戒细胞癌；安全性可控，当排除了Siewert Ⅰ型患者，试验组与对照组安全性相似。

另一项FLOT联合曲妥珠、帕妥珠单抗对比FLOT在可手术HER-2阳性胃食管腺癌患者中的围手术期治疗Ⅱ期研究(PETRARCA)，比较FLOT和FLOT联合曲妥珠/帕妥珠用于围手术期HER-2阳性EGA患者的有效性和安全性。主要终点pCR率。试验组pCR率显著高于对照组(35%比12%，P＝0.02)，新辅助治疗后试验组淋巴结阴性的患者比例显著高于对照组(68%比39%)。试验组毒性高于对照组，特别是腹泻和白细胞减少症。R0切除率，手术并发症发生率和病死率在两组之间相当。因为JACOB研究的结果，本试验在Ⅱ期阶段关闭。

在国外，免疫治疗已经获得了晚期胃癌的治疗的适应证。在围手术期中的疗效正在探索中，正在进行的ATTRACTION-05研究评估了nivolumab联合SOX或Xelox在pStage Ⅲ的胃癌和食管胃结合部癌术后辅助治疗中的有效性。KEYNOTE-585研究评估了pembrolizumab联合化疗(顺铂/卡培他滨或5-FU)在胃癌和食管胃结合部癌的围手术期化疗中的作用。

4　小结

D2胃癌手术在全球已经成为局部进展期胃癌的标准手术。在东亚，D2根治术后的S-1单药治疗或者Xelox是标准的治疗。Xelox、SOX和S-1/多西他赛的术后化疗，有助于改善pStage Ⅲ患者的预后。新辅助化疗方案能够提高R0切除率，改善有广泛淋巴结转移的cStage Ⅲ胃癌的预后。当前的研究显示了靶向治疗和免疫治疗在胃癌围手术期治疗中的安全性，期望围手术化疗中加入靶向治疗和免疫治疗能够进一步提高局部进展期胃癌的R0切除率，改善预后。

参考文献【略】