Mayo Clinic：转移癌的放射治疗和免疫治疗

第59届PTCOG(国际离子治疗联合会)年会期间，来自Mayo Clinic(妙佑医疗国际)的Dr. Sean Park带来了题为《转移癌的放射治疗和免疫治疗》的主旨演讲。质子中国将演讲内容整理后与大家分享。

寡转移

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寡转移灶导向局部治疗

Sean Park教授首先介绍了寡转移灶导向局部治疗。第一个多中心选择性淋巴结切除术临床试验表明，复发性IV期黑色素瘤接受手术治疗联合系统性药物治疗的患者总生存期(OS)高于仅进行系统性药物治疗的患者。单器官转移和只有1个和2个转移灶的患者手术切除后中位生存期高于未进行手术切除的患者。

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寡转移癌症的放射治疗

Sean Park教授介绍了放射治疗在寡转移中的作用。一项关于立体定向消融放疗进行癌症寡转移综合治疗(SABR-COMET)的临床试验，纳入转移灶≤5个的患者，对转移灶进行立体定向消融放疗(SABR)的患者中位OS高于未进行SABR治疗的患者。

MD安德森癌症中心的一项非小细胞肺癌(NSCLC)巩固放疗的研究表明，巩固放疗提高了患者的中位OS。约翰霍普金斯大学医学院的一项研究对激素敏感性前列腺癌寡转移患者行立体定向放射治疗(SBRT)，研究纳入经胆碱PET/CT诊断转移灶≤3个的患者，转移灶导向治疗(metastasis-directed therapy, MDT)组(手术或SBRT)中位无雄激素阻断治疗(ADT-free)生存期高于监测组。

Sean Park教授表示，改善寡转移癌症的预后需要改善分期方式以确诊真正的寡转移，改善系统性治疗(靶向治疗/免疫治疗)，改进手术技术和新兴的局部治疗替代方案(粒子治疗)。

瑞士Triemli医院的一系列研究表明前列腺癌¹¹C-胆碱PET/CT可预测患者生存情况。其中一项研究纳入接受根治性前列腺切除术治疗、未使用激素的前列腺癌患者，生化失败患者的平均前列腺特异性抗原(PSA)为1.02 ng/mL，PET/CT检测胆碱阳性患者15年特异性生存率为42%，胆碱阴性患者为96%。另一项研究纳入去势抵抗(castration-resistant)前列腺癌，平均PSA为1.82 ng/mL，PET/CT检测胆碱阳性患者15年特异性生存率为18%，胆碱阴性患者为54%。

为了改善PET/CT检测胆碱阳性患者的预后，Sean Park教授介绍了其正在进行的一项单臂II期临床试验，试验纳入¹¹C-胆碱PET/CT证实的寡转移去势抵抗前列腺癌(CRPC)，转移灶≤3个，主要研究终点为2年OS和PSA无进展生存期(PFS)，次级研究终点为局部控制(LC)和6个月不良事件。其它相关研究包括前列腺癌SBRT后的免疫反应，评估CD8⁺效应T细胞的循环平衡及肿瘤反应性CD11a^highCD8⁺T细胞。方案如下图。

中位随访时间23个月，2年OS率为80%，2年PSA PFS率为21%，纳入研究的患者60%既往接受过化疗，50%既往至少接受过一次二线雄激素阻断治疗，40%同时接受了化疗和雄激素阻断治疗。1个或2个转移灶患者发生PSA进展的中位时间长于3个转移灶患者。

Sean Park教授回顾了其进行脊柱质子立体消融放疗的患者，研究纳入46例患者，共有51个脊柱转移灶，51个转移灶的分布为颈椎(3)、胸椎(14)、腰椎(21)、骶椎(13)。49%的患者为前列腺癌，28%的患者为女性，67%患者有重叠野或野内失败，平均剂量为13 Gy，平均分割次数为3次。中位随访时间为14个月。2年OS率为67%，2年LC率为69%；不良事件发生情况如下：20%的患者有突然爆发的痛苦，1例3级皮炎，3例椎体压缩性骨折(VCF)。

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寡转移导向局部治疗的基本原理

完全根除低容量全身性疾病(影像学转移灶可见)

• 原发(同步原发和寡转移)：肺癌患者脑转移(1或2个转移灶)进行伽玛刀立体定向放射外科治疗(GK-SRS)，结直肠癌患者(直肠原发，肝部转移灶切除)；
• 寡转移进展：原发灶治疗后初次进展；
• 系统性治疗后巩固治疗。

质子/重离子进行再治疗(放射抵抗性)

• 质子治疗因其剂量学优势可降低对患者危及器官和正常组织的照射剂量；
• 若发生野内失败，重离子治疗可能是放射抵抗性癌症治疗的合适选择。

Sean Park教授提醒，值得注意的是只有15～20%的患者可以从MDT中获益。局部治疗可能扩大全身性抗癌症免疫反应。

免疫治疗

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免疫治疗概论

• 细胞因子：IL-2(黑色素瘤、肾细胞癌)、BCG(膀胱癌)；

• 肿瘤疫苗：Sipuleucel-T(前列腺癌)；

• 溶瘤病毒：T-VEC；

• 过继T细胞疗法：CAR-T细胞；

• 协同刺激分子：CD137、CD134(OX40)、CD357(GITR)、CD40；

• 检查点抑制剂：PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM3、LAG3；

• 其他。

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PD-1/PD-L1

Sean Park教授对PD-1/PD-L1免疫治疗进行了重点介绍。抗原提呈细胞将抗原与MHC分子结合，转移至细胞表面，与T细胞受体结合，共刺激信号活化可最终导致T细胞激活。肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞上的PD-1相结合，抑制T细胞激活，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。

法国国家卫生与医学研究所(INSERM)进行的一项研究随机分配了418例既往未接受治疗的无BRAF突变的黑色素瘤患者，分别接受PD-1抗体(αPD-1)纳武利尤单抗(nivolumab)和氮烯唑胺(dacarbazine)治疗，纳武利尤单抗组1年OS率为72.9%，氮烯唑胺组为42.1%(P<0.001)。纳武利尤单抗组PFS为5.1个月，氮烯唑胺组为2.2个月(P<0.001)。纳武利尤单抗显著改善了患者的OS和PFS。

黑色素瘤免疫治疗面临的挑战：30～40%的患者会产生免疫应答，在这些患者中，只有10%为完全应答，其余均为部分应答，产生免疫应答的患者为原发进展或远处进展。

放射治疗联合免疫治疗

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放射治疗诱导的远位效应

Sean Park教授介绍了其治疗的1例黑色素瘤患者，患者情况如下：

在对患者肝部较大转移灶进行SBRT(50 Gy/5 f)后，肝部较小转移灶(约1 cm)消失。

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放射治疗联合免疫治疗的挑战

Sean Park教授表示目前放射治疗联合免疫治疗的挑战为假性进展。Sean Park教授对其进行的一项研究进行了介绍，研究对转移性黑色素瘤患者进行SBRT，治疗后使用PET检测患者的代谢反应。初始应答中位时间为2个月，完全代谢应答率为60%；部分代谢应答率为24%，这些患者中，大部分转移灶完全缓解(CR)(63%)和部分缓解(PR)(25%)；值得注意的是，16%的患者SUL(standard uptake value of lean body mass)进展，但这部分患者中大部分CR(67%)，疾病进展(PD)率为22%。

Sean Park教授对PD-1/PD-L1治疗的挑战进行了总结，抑制PD-1/PD-L1的相互作用在患者中仅有约15～40%的应答率，该方法在肿瘤表达PD-L1(肺癌)、突变/新抗原负荷、炎性基因标记的患者中更易产生免疫应答，但目前没有任何的标记物来确定产生应答的患者。

目前还需进行的研究如下，最佳的放疗剂量/分割次数计划是什么？哪些转移灶作为目标？放疗和免疫治疗最佳的治疗顺序是什么？

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免疫应答细胞

Sean Park教授介绍了放射治疗联合免疫治疗中的免疫应答细胞。CD8⁺T效应细胞在免疫治疗中发挥着关键的作用。Mayo Clinic的一系列研究表明，黑色素瘤中，PD-1⁺CD11a^highCD8⁺T细胞为肿瘤反应性T细胞。Bim是CD8⁺肿瘤反应性T细胞中的PD-1下游信号分子。PD-1⁺CD11a^highCD8⁺T细胞Bim水平反映了抗PD-1癌症治疗的反应，Bim上调对黑色素瘤患者的生存有负面影响，Bim水平的变化可以预测黑色素瘤患者对抗PD-1治疗的反应。CD8⁺T细胞CX3CR1⁺Granzyme B⁺水平也可反映抗PD-1癌症治疗的反应。

Sean Park教授对其正在进行的临床试验SBRT治疗寡转移去势抵抗前列腺癌患者的结果进行了总结，CD11a^highCD8⁺肿瘤反应性T细胞在第14天表达增加的患者存活下来，表达降低的患者最终死亡。

CD11a^highCD8⁺肿瘤反应性T细胞的基线水平与改善PSA PFS、局部复发PFS(LR PFS)、远处复发PFS(DR PFS)相关。

Sean Park教授的研究表明PCEV细胞与CD8 T细胞的相互作用可以损害细胞毒性作用。

放疗提高了肿瘤细胞MHC I分子和协同刺激信号分子的表达。MHC在癌细胞上呈递少量预测具有免疫原性的新抗原。放射治疗可以提高免疫原性突变和协同新抗原疫苗基因的表达，以改善肿瘤控制。Sean Park教授通过数个研究结果介绍了放射治疗联合免疫治疗中，放射治疗较佳的剂量和分割次数为8 Gy×3 f。

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碳离子/质子

最后Sean Park教授对碳离子的远位效应和质子布拉格峰的应用做了介绍。

碳离子的远位效应