碳离子治疗的适应证(二)：消化道肿瘤、头颈部肿瘤
与质子治疗相比，碳离子治疗(CIRT)具有更高的生物学效应，剂量分布特征使得CIRT在进行剂量递增治疗的同时，能够保护邻近肿瘤的正常组织。
1994年，日本国立放射线医学综合研究所(NIRS)应用千叶重离子医学加速器的碳离子束治疗了第一例患者。1997年及2009年, 德国达姆施塔特GSI研究所与海德堡离子治疗中心先后开展了CIRT项目。目前，全球有超过11家正在运营的CIRT中心(日本5家、德国2家、意大利1家、中国2家、奥地利1家)，另有数家中心正在建设中。详情请见质子中国往期报道《最新全球已运营质子重离子治疗中心汇总》、《2018年我国质子重离子治疗项目汇总表》。
日前，来自美国得克萨斯大学西南医学中心、日本NIRS研究所、意大利Trento基础物理与应用研究所(TIFPA)以及那不勒斯Federico二世大学的研究人员总结了CIRT的生物物理学特性，并综合评价了目前CIRT治疗不同类型肿瘤的临床证据。作者认为，由于CIRT可激活特定的信号转导通路，因此需要更多的转化医学研究成果协助CIRT的患者选择。原文发表于《Clinical Oncology》杂志上。上期与大家分享了CIRT的物理学及生物学优势，详情请见质子中国往期报道《碳离子治疗的适应证(一)：物理学及生物学优势》。本期将为大家介绍CIRT在消化道肿瘤以及头颈部肿瘤治疗中的应用。
胰腺癌是乏氧且对光子放疗抵抗的肿瘤，目前手术是唯一可以治愈的治疗手段，大部分无法接受手术治疗的患者以及局部晚期胰腺癌(LAPC)患者在接受光子放疗和/或化疗后的预后较差。胰脏癌适合进行剂量递增及高相对生物学效应(RBE)治疗有以下两个原因：局部复发率高并伴有严重的局部症状；有可能将无法切除的病例转化为可切除的胰腺癌，提高生存率。
鉴于剂量分布优势以及氧增强比(oxygen enhancement ratio, OER)特性，日本开展的一项研究将CIRT作为LAPC患者的根治性治疗方式(与吉西他滨同时使用)，患者的2年总生存率达48%。日本碳离子放射肿瘤学研究组(J-CROS)的数据显示，接受CIRT同步化疗的LAPC患者其2年总生存率达60%。德国的一项前瞻性试验正在探讨CIRT同步吉西他滨化疗治疗LAPC的效果；日本也计划进行LAPC的剂量递增试验；美国、日本、意大利及韩国合作开展的一项随机III期临床试验将比较LAPC患者CIRT和光子调强放疗(IMRT)的治疗效果，两种治疗方式均同步吉西他滨化疗。
接受CIRT及吉西他滨治疗的局部晚期胰腺癌(LAPC)的总生存率曲线(数据来源：J-CROS)
日本NIRS的一项研究将CIRT作为术前的治疗方式，以降低术后局部复发的风险。近期更新的研究结果显示，术前CIRT具有理想的安全性及局部控制率，并且对于接受手术的患者，可获得较好的总生存率，但不包括无法手术切除的患者。对于可切除或边缘可切除的胰腺癌患者，新辅助CIRT治疗可能是理想的治疗方式，但目前仍缺乏关于这种治疗方法有效性或优于其他放疗方式的可靠证据。
肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)的发病率和死亡率较高，肝移植是目前唯一能够治愈肝癌的方法。虽然立体定向光子放疗(SBRT)可得到理想的局部控制率，但剂量学研究表明，与SBRT相比，CIRT具有更好的靶区适形性并且能够更好地保护正常肝组织，并且HCC对CIRT更加敏感。与SBRT相似的是，质子治疗具有理想的肝癌局部控制率；鉴于生物学效应和剂量分布特征，有学者认为CIRT可以进一步改善患者预后。一些临床试验和回顾性研究评估了CIRT对于局部控制率良好的HCC患者的疗效。对于适当的患者来说，CIRT可以在4个分次内完成，目前有试验正在研究将特定患者的CIRT控制在1~2个分次。尽管CIRT的局部控制率与SBRT相当，但CIRT具有更低的急性和晚期高级别毒性作用，并且对于较大体积肿瘤，CIRT相较于SBRT可能有更优的局部控制率。据作者所知，目前尚无关于CIRT与SBRT治疗较大体积肿瘤的比较研究，也没有比较CIRT与射频消融或化疗栓塞等其他肝癌治疗方法的比较研究。
复发性癌症通常为乏氧性肿瘤并且对光子放疗不敏感。复发性直肠癌的症状较为显著，生活质量评分较低且整体预后较差。此外，对于既往接受过放疗的患者来说，治疗方案的选择非常有限。因此，CIRT对于复发性直肠癌患者来说可作为一种有效的治疗方式。临床试验的初步结果显示，无论对于接受过原发肿瘤切除术或是既往接受过放疗的复发性直肠癌患者来说，CIRT均具有理想的肿瘤局部控制率以及总生存率。近期，针对术后局部复发性直肠癌的研究结果显示，接受CIRT的患者中只有少数出现了低于3级的急性和晚期毒性反应；在优化剂量后，5年局部控制率和5年总生存率分别为89%和52%，显著优于光子放疗。同样，对于原发性结直肠癌切除术后孤立性主动脉旁淋巴结复发的患者，CIRT也显示了理想的治疗效果。
目前，晚期食管癌的标准治疗方案是新辅助放化疗(应用光子放疗)后进行手术治疗。尽管照射范围及呼吸运动幅度较大，CIRT治疗食管癌在技术上依然是可行的，但治疗经验仍然非常有限。目前，只有一项日本的研究报道术前CIRT治疗早期和晚期食管癌可达到病理完全缓解，并且无明显毒性作用。日本正在进行下一步的临床试验，以明确CIRT在食管癌治疗中的作用。更多CIRT在消化道肿瘤治疗中的应用请见质子中国往期报道《【PTCOG 2017】食管癌、肝癌、胰腺癌质子碳离子治疗临床实践》。
许多接受传统光子放疗的头颈部肿瘤患者的预后不尽如人意，并具有较高的不良事件发生率。鉴于头颈部肿瘤的放射抵抗/乏氧特性以及头颈部复杂的解剖结构，CIRT因具有较高的RBE并且能够减少正常组织的并发症，可成为头颈部肿瘤的理想治疗方式。下文将总结不同类型头颈部肿瘤CIRT治疗的初步研究结果，但CIRT并不常应用于占头颈部肿瘤绝大多数的口腔咽部、口腔和喉部鳞状细胞癌(SCC)的治疗。更多CIRT在头颈部肿瘤治疗中的应用请见质子中国往期报道《【PTCOG 2017】头颈部肿瘤碳离子治疗临床实践》。
腺样囊性癌(ACC)较为罕见，仅占所有头颈部肿瘤病例的2%，占所有唾液腺肿瘤病例的小部分。由于肿瘤生长缓慢，大部分患者确诊时已处于晚期。此外，由于肿瘤存在神经侵袭性，通常需要扩大照射靶区，以覆盖可能的神经传播范围。伴或不伴术后放疗的手术治疗通常是早期病例的主要治疗方式，但高LET放疗(包括碳离子治疗及中子治疗)适用于未完全切除以及手术和/或传统放疗效果较差的患者。临床研究表明，ACC对质子治疗或中子治疗具有较高的放射敏感性，并且治疗效果理想。德国的前瞻性试验结果显示，对于无法手术或未完全切除的ACC患者来说，与单纯光子调强放疗(IMRT)相比，IMRT联合CIRT推量照射(boost)可改善肿瘤局部控制率及患者的总生存率，并且毒性作用在可接受的范围内。同样，日本的研究显示，对于局部晚期和复发性ACC患者来说，CIRT具有理想的局部控制率及总生存率，并且毒性作用相对较轻。目前，前瞻性ACCEPT I/II期临床试验正在探究西妥昔单抗联合IMRT/碳离子推量照射针对未完全切除或无法手术切除ACC患者的治疗效果。
应用CIRT最多的头颈部非鳞状细胞癌为ACC，但也有很多关于晚期和复发性头颈部腺癌、粘液表皮样癌及嗅神经母细胞瘤等的研究，并且CIRT具有与ACC相似的治疗效果以及可接受的毒性作用；CIRT在局部晚期头颈部腺癌的治疗中也显示了理想的治疗效果；CIRT对于伴有视力丧失的肿瘤邻近视神经的患者以及粘膜表皮样癌患者来说同样是安全有效的。
尽管SCC通常不应用CIRT治疗，但在局部晚期的外耳道和中耳SCC患者中，CIRT具有理想的治疗效果。目前，德国海德堡大学的一项临床试验正在研究诱导化疗后进行IMRT/CIRT推量照射联合西妥昔单抗治疗局部晚期头颈部SCC的治疗效果。
葡萄膜黑色素瘤通常应用手术、质子治疗或近距离放疗进行治疗，研究显示CIRT对脉络膜黑色素瘤有理想的疗效。一项meta分析比较了近距离放疗和离子治疗，结果显示，离子治疗组的局部复发率以及不良事件发生率(视网膜病变及白内障)均更低，两组的眼球摘除率及总生存率相似。
对于黏膜黑色素瘤，CIRT具有理想的局部控制率，但无进展生存率及总生存率仍然较低，表明需要系统治疗以降低远处转移率。一项针对粘膜黑色素瘤CIRT的多中心回顾性研究表明，同步化疗(二甲基三氮诺咪唑羧胺)是影响整体生存率的重要预后因素。目前，同步化疗是日本国立放射线医学综合研究所(NIRS)粘膜黑色素瘤CIRT治疗的标准治疗方案。小样本量的回顾性研究显示CIRT与质子治疗具有相似的治疗效果，但鉴于病例数量较少，很难得出最终结论。
由于在颅底进行剂量递增治疗非常困难，因此应用X线放疗治疗颅底脊索瘤的局部控制率一直以来差强人意，质子治疗可获得更优的治疗结果；另一方面，软骨肉瘤的预后相对较好；因此，颅底脊索瘤和软骨肉瘤可成为CIRT的适应证。多项试验研究了CIRT治疗颅底脊索瘤和软骨肉瘤的安全性、有效性以及长期疗效。德国及日本的研究结果均显示，相较于光子放疗，CIRT具有理想的局部控制率及总生存率。此外，对于再程放疗的局部复发性颅底脊索瘤和软骨肉瘤患者来说，CIRT同样具有理想的治疗效果。目前，德国海德堡大学的一项III期临床试验将颅底脊索瘤患者随机分为质子治疗组及CIRT组，并比较两组患者的生存率及毒性反应。
文章接下来总结了CIRT在颅外骨及软组织肉瘤、肺癌、前列腺癌、妇科肿瘤以及儿童肿瘤治疗中的临床数据。质子中国将继续与大家分享，敬请期待。（质子中国 编译报道）
参考文献：Mohamad O, Yamada S, Durante M, et al. Clinical Indications for Carbon Ion Radiotherapy. Clin Oncol.2018;30(5):317-329.
相关链接