赫捷院士团队：免疫联合化疗、靶向、放射治疗，抗肿瘤不良事件哪个多？
许多正在进行的临床试验正在测试基于抗PD-1或基于抗PD-L1的癌症治疗组合。了解治疗相关不良事件的毒性特征至关重要。一项来自中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心的研究最近发表在《The Lancet Oncology》上，该研究文章主要目的是全面调查肿瘤免疫联合疗法中治疗相关不良事件的发生率和概况。
研究人员通过系统回顾和荟萃分析，比较了不同的化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗与 PD-1 或 PD-L1 抑制剂的联合治疗组合。分别在 Pubmed、Embase 和 Cochrane 数据库中搜索了 2000 年1月1日至2020年5月21日期间发表的英文文章，调查了全球批准的基于 PD-1 或 PD-L1 抑制剂的联合疗法。仅纳入了报告总体发生率或治疗相关不良事件列表数据的前瞻性试验。研究连续疗法的试验，包括三类或更多类疗法，并且招募的患者少于 10 名被排除在外。通过随机效应模型，主要结果是所有级别和 3 级或更高级别的治疗相关不良事件的总体发生率和概况。研究之间的异质性用 I 2评估统计数据。主要结果的汇总测量是发生率（95% CI）。95% CI 与发生率一起通过具有 logit 变换的随机效应模型计算。
研究结果表明：作者在确定的2,540条记录中，其中161项研究（17,197 名患者）符合纳入标准。
1、化疗组合中治疗相关不良事件的总发生率为 97.7% (95% CI 96·4–98.5; I 2 =75%) 的所有级别不良事件和 68.3% (60.7–75.0；I2=93%）对于 3 级或更高级别的不良事件；
2、在靶向治疗组合中，所有级别不良事件的发生率为 94·5% (90.7–96.8；I2=86%)，47.3% (37.3-57.5；I2=93%)3级或更高级别的不良事件；
3、在免疫治疗组合中，所有级别不良事件的发生率为86.8% (80.9–91.1; I2=94%)和35.9% (29.5-42.9; I2=92%) 用于3级或更高级别的不良事件；
4、在放疗组合中，所有级别不良事件发生率为89.4%（69.0–96.9；I2=74%），12.4%（4.4-30.6；I2=73%）用于3级或更高级别的不良事件。
5、对于这四种联合疗法，最常见的全级别不良事件是贫血（45.4% [95% CI32.4–59.1]）、疲劳（34.3% [27.5-41.9]）、分别为疲劳（26.4% [19.2–35.2]）和吞咽困难（30.0% [18.7-44.5]），最常见的3级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（19.6% [13.5–27.7]），高血压（9.3%[5.7-14.9]），脂肪酶增加（7.2%[5.2-9.9]），和淋巴细胞减少(10.3% [4.5–21.8])。所有纳入的随机对照试验均具有低偏倚风险。
研究发现：作者总结出PD-1或抗PD-L1抑制剂主要与免疫疗法、化学疗法、靶向疗法或放射疗法联合使用，而在这些联合疗法中，最常见的疗法是CTLA-4抑制剂、铂双联细胞毒药物、VEGF 轴抑制剂和立体定向放疗。很大比例的患者在所有四个类别中至少有一个不良事件，3级或更高的毒性也不罕见，特别是对于同时接受 PD-1 或 PD-L1 抑制剂和化疗的患者。在平衡联合策略的安全性和有效性时，应仔细考虑相对较高的不良事件发生率。
联合疗法的毒性特征比其他地方报道的抗PD-1或抗PD-L1单一疗法的发生率更高。大部分最常见的不良事件可能是由 PD-1 和 PD-L1 抑制剂加上联合药物的叠加作用引起的，包括疲劳、发热、腹泻、皮肤毒性、甲状腺功能障碍、肺炎、肝酶升高和脂肪酶升高。但是一些不良事件值得注意，因为它们与组合药物特别相关。
另外该研究分析也表明：包括铂双联细胞毒药物、VEGF轴抑制剂和 CTLA-4 抑制剂在内的联合方案的致命毒性事件发生率很高，尤其是 1.49%（6,104名中的91名）接受治疗的患者一个联合化疗有治疗相关的死亡。放疗组合中未报告与治疗相关的死亡，可能是由于试验数量有限且随访时间短。感染相关的死亡与化疗特别相关，而抗血管生成药物可能会导致更多的心肌炎病例和出血。CTLA-4 抑制剂组合中与治疗相关的死亡是由广泛的罕见不良事件引起的，这与之前的荟萃分析结果一致。了解与治疗相关的死亡对于提高临床医生的认识至关重要，而常规筛查和早期治疗对于有效的多学科癌症护理至关重要。
总结：在这项荟萃分析中，作者根据两个级别的证据强度对化疗组合、靶向治疗组合和免疫治疗组合进行了间接成对比较，以确定差异是否显著。第一级由多变量回归模型提供，包括所有组合组并控制研究级混杂因素。第二个层次是基于随机对照试验之间的间接比较，其中包括小得多的样本，但提供了最公正的结果。因此，多变量回归模型的结果表明，在每个成对比较中差异是显着的。与随机对照试验的间接比较显示了类似的结果，但结果在化疗或靶向治疗的比较中并不显着，可能是由于样本量有限。仅限于主要联合方案的进一步比较概括了这些结果。因此，化疗组合可能具有最高的不良事件风险。
参考资料：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204521003338
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