肝癌一线新方案！K药联合乐伐替尼荣获FDA突破性疗法认定 / 开普饭

近日，默沙东（Merck & Co）与卫材（Eisai）联合宣布，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗，K药）与Lenvima（lenvatinib，乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。这也是K药联合乐伐替尼的方案获得的第三个突破疗法认定，之前，FDA已授予该组合治疗晚期和/或转移性肾细胞癌（RCC）以及晚期和/或转移性微卫星稳定性（MSS）/错配修复正常（pMMR）子宫内膜癌（EC）

一

K药联合乐伐替尼机制阐述

肿瘤细胞通过免疫逃逸逃避免疫系统的杀伤，就是通过肿瘤细胞配体联接到T细胞的PD-1蛋白上，当配体与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。而免疫逃逸与VEGF/VEGFR所介导的信号通路息息相关。

第一、肿瘤生长需要新生血管供给营养和氧气，VEGF可以刺激新血管生成，但肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的，使得免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。

第二、血管生成通常与VEGF相关，VEGF通过激活VEGFR2诱导免疫抑制的微环境，产生很多免疫调节T细胞（Treg细胞）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）等免疫抑制相关细胞，使得免疫动态平衡向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。

第三、肿瘤缺氧后，VEGF高表达会诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进一步导致免疫逃逸的发生。

乐伐替尼，多激酶的抑制剂，能够强效抑制包括VEGFR 1 – 3，FGFR 1 – 4，PDGFRα，RET以及KIT，阻断下游信号通路，抑制包括肿瘤微血管新生等多种抗肿瘤侵袭的能力。

K药属于PD-1单抗，PD-1药物通过激活人体自身的免疫系统，发现并攻击癌细胞，实现治疗癌症的目的。

所以通过K药联合乐伐替尼不仅使肿瘤细胞无法免疫逃逸，同时增强自身的免疫力，使更多的肿瘤细胞暴露在T细胞眼皮下，进而进行杀伤。

二

K药联合乐伐替尼一线治疗晚期肝癌，疾病控制率高达93.3%

此次获批，基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究的中期分析数据，该数据在今年的AACR大会上已公布。让我们再回顾一下该组合的精彩试验结果。

这是一项开放的Ⅰb期研究，共入组30例患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗（第1部分6例；第2部分24例）。入组的患者接受乐伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。

研究分为2个部分，第1个部分采用3+3设计，入组了6例无其他合适治疗方案的患者，并在治疗第1周期时评估联合用药的耐受性。耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合帕博利珠单抗的耐受性后，开始第2部分研究（扩展期），入组了24例初治的不可切除HCC患者。