全球首个!一代联三代成功逆转后线EGFR四重突变案例报道!

EGFR靶向治疗耐药一直是个难题。虽然有三代药奥希替尼可以有效克制T790M突变,但同样面临耐药。今天小编展示一例奥希替尼耐药后出现EGFR 19/T790M/C797G/V834L四重突变个案,巧妙地使用一代联合三代EGFR靶向药治疗,疗效满意。

初诊,EGFR19缺失突变,用一代靶向药起效

一66岁女性患者因严重咳嗽,2014年4月住院。PET CT示左肺下叶出现2cm x 2cm的肿块,伴多发淋巴结肿大及胸腔积液。同时伴有多发脑转移灶。穿刺检测发现EGFR19del突变,患者使用一代靶向药凯美纳(埃克替尼)125mg,每天三次。她也接受调强放疗(IMRT)控制颅内病灶。治疗效果达到PR部分缓解。

一代耐药合并T790M突变,转三代奥希替尼

30个月后疾病进展,左肺肿瘤增大。患者再次活检发现EGFR19del及T790M双突变,遂用经典三代药奥希替尼(泰瑞沙)治疗,3个月后达到PR部分缓解。

再次进展,基因检测EGFR四重突变,巧用一代联三代

9个月后疾病缓慢进展,患者再次穿刺行二代测序(NGS)检查,发现EGFR 19del,T790M,C797G及V834L四个位点同时突变,突变等位基因比率(MAF)分别为85.5%,61.5%,36.6%及91.1%。其中T790M及C797G为顺式突变(cis)。患者接受埃克替尼联合奥希替尼作为三线治疗方案,无腹泻、皮疹、肺炎等副作用。治疗两个月后,达到SD疾病控制。

再次进展,化疗联合微创手术稳定控制

不过,4个月后患者出现严重背痛,MRI发现多发脊柱转移,患者用血液进行NGS测定,发现EGFR 19/T790M/C797G/V834L突变仍在,MAF为0.4%,0.3%,0.6%及0.8%,明显较前降低。患者接受培美曲赛+卡铂+贝伐单抗治疗,同时配合姑息性椎体成形术及椎体照射。截至2018年4月10日,患者仍处于SD疾病稳定。

图A为治疗前位于左肺下叶的原发性肿瘤灶及胸腔积液。图B为埃克替尼治疗30个月后疾病进展(SD)。图C为奥希替尼治疗三个月后最大病灶缩小45%。图D为奥希替尼治疗9个月后肿瘤增大38%。图E为埃克替尼联合奥希替尼治疗2个月后肿瘤缩小。

案例分析

C797S/G突变为最常见的三代EGFR靶向药耐药原因。体外实验发现,一代联三代TKI(靶向药)对C797S、T790M反式突变(trans)有明显治疗效果,不过对顺式(cis)无效。本案例患者在奥希替尼耐药后,出现EGFR 19/T790M/C797G/V834L四重突变,而V834L突变的研究甚少,有一个研究提示V834L突变不会影响EGFR-TKI疗效,但仍需探讨。基于此,患者接受一代TKI凯美纳联合三代奥希替尼治疗,成功取得奇效。

三代药奥希替尼耐药后治疗是个难题,如同案例展示,建议病友积极做基因检测,采取个体化治疗。用对靶向药,矛头精准指向突变点,方能攻敌制胜。

参考文献:

Chao Zhuet al.Icotinib plus osimertinib overcome epidermal growth factor receptor 19del/T790M/C797S/V834Lquadruplet resistance mutation in a patient with non-small[1]celllung cancer.2019.

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