PARP抑制剂对脑转依然有效！经典案例分享
原发性腹膜癌（PPC）是指原发于腹膜间皮的恶性肿瘤，其组织学特征与原发于卵巢的分化程度相同的同类型肿瘤相一致。卵巢上皮癌（EOC）或原发性腹膜癌（PPC）的脑转移非常罕见，占所有病例的1%-2.5%。尽管手术、放疗和化疗等治疗方法已被证明能产生生存效益，但这些患者的总体预后仍不满意。PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）可用于复发的EOC或PPC患者。但有研究表明，PARP抑制剂对有脑转移的EOC或PPC患者疗效有限。本文报道了一例多发脑转移PPC患者(BRCA1突变阳性)的治疗过程。在olaparib治疗后，脑转移有相当大程度的减少。并在治疗开始后18个月，患者没有报告疾病进展的证据。本案例表明olaparib在脑转移PPC患者中的维持治疗可能是有效的。
病情概述
3年前，一位58岁的绝经后女性出现腹胀，她40岁时曾患过乳腺癌。但在家族中没有发现其他乳腺癌或卵巢癌患者。检查发现血清CA-125 高，为4691 IU/mL。诊断为FIGO第IIIC期PPC，随后接受了剖腹手术、双侧附件切除术、网膜切除术和腹膜播散活检。此外，病理活检显示为浆液性腹膜癌。
治疗经过
1.化疗及放疗经过
经过三个周期的卡铂和紫杉醇化疗后，观察到影像学上的疗效。然而,CA-125 水平仍然很高(544IU/mL）病人选择继续化疗。又进行六个周期化疗后，CT显示没有疾病的证据，并且ca-125水平降至12.4IU/mL。在之后的11个月里无复发的迹象。
但11个月后，她开始抱怨头痛和记忆力衰退。检查发现CA-125增加（139 IU/mL），磁共振成像（MRI）检测到多发脑转移病灶（图2a）而胸腹部和盆腔CT无异常发现。因此，她接受了全脑放疗（WBRT；35Gy）及联合卡铂+紫杉醇化疗。化疗后CT和MRI显示脑转移病灶部分较小，CA-125水平为55 IU/mL。
2. 奥拉帕尼（olaparib）治疗
基因检测结果显示，存在有害的BRCA 1突变(c.3770_3771delAG p. Glu1257fs)，于是她接受了奥拉帕尼（olaparib）治疗。剂量为400毫克每天，2/日。4周内，她表现出症状缓解。但由于血清肌酐水平增加（基线为0.99-1.26 mg/dL），担心肾脏损伤，我们降低了剂量至每天250毫克，2次/日。随后，她的肌酐水平好转（0.93 mg/dL），经6个月olaparib治疗后，病人表现出相当大程度的脑转移改善， CA-125也大幅下降（52 IU/mL减少到6 IU/mL）。自olaparib治疗22个月以来，病人没有报告任何证据表明疾病进展。除了血清肌酐水平提高外，并未出现常见的副反应如恶心、无力、疲劳、贫血等。
总 结
本案例可以看出，olaparib对患者的脑转移病灶产生了持久的疗效。通常情况下，原发性腹膜癌（PPC）的脑转移非常罕见，占所有病例的1%-2.5%。平均年龄在 54-60 岁，并且> 80%的患者首次发现时位于III期或IV期。此外,浆液性是最常见的组织学类型。单发脑转移患者占35% - 42%,多发脑转移病灶患者占 58 %- 65%，并且多发脑转移患者的中位总生存期（OS）远小于单发脑转移患者(6 - 10个月：17-23个月)。
迄今为止，尚未就多发脑转移的卵巢癌患者的最佳治疗方案达成共识，但提出了一些治疗方法，包括皮质类固醇和抗癫痫药物应用的全身化疗、放射治疗（全脑放射治疗、立体定向放射疗法，包括伽玛刀放射外科疗法），以及外科辅助切除。Marcherri等人建议对身体状况较好的患者使用多模式治疗，他们会从颅内肿瘤有效的控制中受益。
有研究报道，BRCA1/2胚系突变与高风险转移到肝脏，脾脏，大脑和肺相关，肿瘤更容易在腹膜腔外转移。2014年，美国食品和药物管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准了PARP抑制剂olaparib用于治疗有BRCA1/2突变的复发性EOC或PPC。并报告了olaparib维持治疗中位无进展生存时间为11.2个月（安慰剂治疗为4.3个月）。大多数患者接受了铂类为基础的化疗，这种标准治疗由于由于通过血脑屏障的能力很低，因此无法达到高浓度。。Tentori等人表明PARP抑制剂很容易通过血脑屏障。因niraparib和veliparib很容易通过乳腺癌患者的血脑屏障，使其成为对多发脑转移患者的治疗潜在的候选者，但有关奥拉帕尼治疗多发性脑转移疗效的报道仍然有限。
在本案例中，很难阐明olaparib的作用，因为她接受了WBRT和化疗。但olaparib治疗后脑转移出现了连续22个月改善，并在诊断ppc后生存了四年甚至还会更久，这可以认为olaparib能有效改善患者的生活质量。基于我们的研究发现，PARP抑制剂也能有效改善预后的 BRCA1/2突变的多发性脑转移卵巢、输卵管、腹腔癌症患者。
参考文献：
Durable response by olaparib for a Japanese patient with primary peritoneal cancer with multiple brain metastases:A case report
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