靶向新药来那替尼，你了解吗？
谈及来那替尼这个药之前，先了解一则来那替尼治疗患者的真实案例。患者从入住ICU病房到好转出院，仅用了一个疗程的来那替尼！Amazing!
真实案例
患者53岁女性，2013年确诊为右侧乳腺癌，ER-,PR-，HER2+，全乳切除后，辅以TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）治疗方案和放疗，2015年出现第一次疾病进展，出现脑转移，肝转移和骨转移，于是使用一系列的药物：赫赛汀，拉帕替尼，希罗达，白蛋白紫杉醇，依维莫司，而且做了全脑放疗。2016年出现第二次疾病进展，进行脑局部的射波刀治疗，以及T-DM1治疗，获得了疾病缓解， 2017年检查发现骨、肝脏以及胸膜转移灶都有好转。继续使用T-DM1直至今年3月，患者脑部CT显示脑血管残留多发病灶较之前有血管源性水肿大，同时出现神经系统症状，停止了18个疗程的T-DM1治疗，针对脑部做了立体定向放疗。但在3月底患者出现疾病恶化入住ICU病房，抱着尝试心态开始使用刚上市的来那替尼，一个疗程后，奇迹出现了，患者病情明显好转并已能下地行走，目前已出院回家继续口服来那替尼治疗。小编在欣喜于患者的病情好转之外，也决定好好研究一下来那替尼这个药物。
来那替尼简介
来那替尼（neratinib，Nerlynx）是美国Puma Biotechnology（原辉瑞公司研发）研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体HER1，HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。基于ExteNET试验，2017年7月， FDA批准了neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗。来那替尼的推荐剂量是240 mg(6片)，每天口服一次，与食物同时服用，持续1年。主要毒副反应是腹泻，建议洛哌丁胺预防治疗。其临床试验应用研究众多：
1、ExteNET试验：随机多中心III期研究，来那替尼用于早期HER2+乳腺癌患者术后曲妥珠单抗+化疗辅助治疗后的长期维持治疗。与安慰剂相比，来那替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异（HR = 0.67; P = 0.0046)。
2、SUMMIT试验：篮氏II期研究，评估了Neratinib在141例各种类型的肿瘤，包括21种肿瘤类型，最常见为膀胱癌，乳腺癌，结直肠癌，以及非小细胞肺癌（NSCLC）。包括124例Her2突变患者和17例HER3突变患者，HER2最常见的突变体包括胞外结构域的s310f，以及激酶结构域的exon20的插入突变和v777l错义突变。结果显示，Neratinib在乳腺癌治疗最有前途，其ORR为32%。在胆道癌和宫颈癌中，ORR分别为22%和20%。然而在膀胱癌和大肠癌组临床疗效有限，在HER3突变的患者无响应。
3、联合化疗用于经治晚期HER2+晚期乳腺癌：
4、FB-7研究：来那替尼联合曲妥珠单抗联合化疗作为HER2+乳腺癌的新辅助治疗，相较曲妥珠单抗联合化疗，pCR率提高近12%。
来那替尼优势在哪里？
在HER2阳性乳腺癌的临床治疗中针对HER2的靶向药物云集，比如目前国内比较常用的曲妥珠单抗（赫赛汀）、帕妥珠单抗，以及国外的二线标准用药T-DM1、拉帕替尼等。都在HER2乳腺癌的临床试验中获得不错的治疗疗效。目前也形成了以曲妥珠单抗为基础的一线治疗，帕妥珠单抗联合曲妥、T-DM1单药、卡培他滨联合拉帕替尼的二线治疗方案。而HER2的靶向新药来那替尼依然能在其中立足，并用于曲妥珠治疗后的乳腺癌患者，得益于它独特的治疗机理。
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优势一
作用靶点广泛而特异，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的治疗。
Neratinib可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物。
既往研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1（EGFR）的旁路扩增，HER1与HER2在下游的信号通路中有交差作用，通过旁路激活引发肿瘤发展。而来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好的避免此漏洞，这是逆转耐药的原因之一。
而在三个靶点中，来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用，这与其他靶药类似。但关键不同的是，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1属于大分子单抗，在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区。而在经过上述药物长期治疗后，肿瘤细胞也会做出抵抗，发生HER2基因的继发突变，引发HER2蛋白胞内分子的变化，导致自发性磷酸化，激活下游通路。曲妥之类的药物由于作用于胞外对此爱莫能助，这是重要的耐药原因。而来那替尼则很好地避免了这一点，它结合的位置不在胞外，而在HER2胞内区的ATP结合蛋白区，在通路的下游进行截流，很好地抑制所有的异常激活带来的肿瘤发展。这是逆转耐药的另一重要原因。
因此对于胞外HER2靶药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的方案治疗，目前单药没有明确的试验，但与化疗联合使用已有很多，后面会介绍到。
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优势二
HER2存在点突变时，可以使用来那替尼。
HER2除了发生扩增外，其基因也可以发生原发的突变，与上述提到的继发突变一致。HER2的点突变主要发生在两个区域：HER2蛋白胞外结构域（309-310位氨基酸）和酪氨酸激酶结构域（755-781位氨基酸）。目前已经发现的HER2点突变有：G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞系的实验证明，上述突变均对临床试验的药物来那替尼敏感，同时大部分突变对拉帕替尼敏感，但L755S和del755–759对拉帕替尼耐药，进一步的药物疗效还需要大规模的临床试验验证。据分析，HER2点突变在乳腺癌中的发生频率只有2% - 4%，虽然比较低，但是针对HER2点突变进行用药仍然可以获得较好的疗效。
下面就分享首例乳腺癌患者用NGS检测出HER2点突变后，使用抗HER2药物来那替尼治疗并获得成功的案例。
病历资料：
43岁女性，乳腺癌，无乳腺癌和卵巢癌家族史。2003年，确诊为晚期乳腺癌，左侧乳房2cm肿块，伴骨转移，IV期，乳腺IHC检测结果为ER+、PR-、HER2-，BRCA1/2基因检测无变异 。一经确诊行乳腺癌切除术，给予来曲唑+盐酸唑来膦酸治疗，放疗。2005年，疾病第一次进展，原位出现小肿块， IHC检测结果为ER-、PR-和HER2-，浸润性导管癌，行改良根治性乳房切除术，先用阿霉素+环磷酰胺，停药后继续用来曲唑+盐酸唑来膦酸治疗。2010年，疾病第二次进展，出现肝转移，于是进行他莫昔芬+盐酸唑来膦酸治疗。2011年5月，患者出现黄疸阻塞，腹水，胸腔积液，疾病第三次进展，使用了化疗药卡培他滨，停用卡培他滨后用氟维司群。2012年10月，腹膜及大网膜转移，左肾上腺肿块，肝转移扩大，疾病第四次进展，停止激素治疗和口服长春瑞滨，开始没有反应。于是针对肝脏转移灶组织进行IHC和NGS检测，IHC检测：ER-、PR-、HER2-。NGS检测：HER2 L755S突变，APC I1307K突变， MDM2和MYC扩增。
来那替尼
靶向挽救
NGS检测发现HER2 L755S点突变，根据该突变位点在临床试验中的研究分析,该位点对拉帕替尼耐药却对来那替尼敏感。遂于2013年4月直接选择来那替尼进行单药治疗， 2013年4月开始治疗两个月后，ECOG由3分变成1分，患者恢复正常工作生活；2013年6月检测显示左肾上腺肿块缩小30%（RECIST 1.0标准）。这种反应持续了11个月。2014年2月，肝功能指标（LFT）和肿瘤指标升高，腹水严重，第五次疾病进展，于是用了来那替尼+卡培他滨，疾病得到控制。
案例总结：
为什么选择来那替尼而不是曲妥珠单抗，拉帕替尼这类的抗HER2的靶向药物？
❓该患者HER2突变的具体位点L755S，是HER2胞内结构域突变，曲妥珠单抗是大分子单抗，主要作用于HER2蛋白胞外结构域。对于HER2胞内结构域突变的患者，曲妥珠单抗可能无法发挥很好的生长抑制效应，因为HER2蛋白会继续磷酸化激活生长信号。而TKI类是小分子抑制剂，可以直接作用于HER2蛋白胞内结构域，对突变患者有效的机会大。
❓在乳腺癌中，HER2的TKI小分子抑制剂主要有拉帕替尼和来那替尼。选择拉帕替尼还是来那替尼，主要跟病人突变的具体位点来确定，该病例是一个非常具有示范性的NGS精准治疗病例。这个病人刚好是755位点L氨基酸变成了S氨基酸，而这个位点正好是来那替尼发挥作用的位点。当然，也不排除以后会发现，某些特定位点的突变来那替尼无效，反而拉帕替尼却是有效的。所以，得到一定结合位点NGS的信息，对精准选用合适的药物，避免患者盲目走一条很可能无用无效的老路，是非常有必要的。这也正是精准医学的魅力所在。
参考文献
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7. Abstract OT1-1-12: NSABP FB-7 Trial: A Phase II Randomized Clinical Trial Evaluating Neoadjuvant Therapy Regimens with Weekly Paclitaxel and Neratinib or Trastuzumab or Neratinib and Trastuzumab Followed by Doxorubicin and Cyclophosphamide with Postoperative Trastuzumab in Women with Locally Advanced HER2-Positive Breast Cancer
8. HER2 mutated breast cancer responds to treatment with single agent neratinib, a second generation HER2/EGFR tyrosine kinase inhibitor
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