【内分泌疾病管理继续教育】生酮饮食与代谢综合征：进展与展望
文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2020,36(07) : 626-630
作者：周鹏 张梦潇 韦晓 陈国芳 刘超
摘要
代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一种代谢紊乱性疾病，包括腹型肥胖、高血糖、血脂异常、高血压等，它反映了糖尿病、心血管疾病和其他病理状态的易感性。近年来，生酮饮食(ketogenic diet, KD)作为自然疗法之一，被证明有减重、降糖、调脂、改善胰岛素抵抗等作用，因而在代谢性疾病中的应用备受关注。越来越多的研究证据直接或间接地表明，KD或是MS的一种有效治疗方法。而如何安全有效实施KD及探索其治疗MS的生物化学机制将是今后临床研究的重点。
代谢综合征(metabolic syndrome, MS)是一种肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压集聚的代谢紊乱性疾病，与久坐不动、高热量饮食、吸烟、酗酒等不良生活方式密不可分[1]。根据美国国家心脏、肺和血液研究所和美国心脏协会共识声明的定义，MS必须包含3个或以上危险因素——腹型肥胖、高三酰甘油(TG≥150 mg/dl)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低(男性<40 mg/dl，女性<50 mg/dl)、高血压和空腹血糖升高[2]。当这些危险因素组合在一起时，糖尿病和心血管疾病的风险显著增加[3]。美国国家健康和营养调查显示，从2003年到2012年美国MS的总患病率为33%，女性患病率明显高于男性(分别为35.6%和30.3%，P<0.001)[4]。此外，中国卫生部内分泌代谢病重点实验室与中国疾病预防控制中心的非传染性疾病监测数据显示，2010年我国MS的患病率为33.9%(男性为31%，女性为36.8%)[5]。
自20世纪20年代以来，生酮饮食(ketogenic diet, KD)被用作癫痫的一种特殊治疗手段，在某些情况下，可以完全替代药物治疗。到20世纪60年代，KD因用于治疗肥胖症而被人们广泛知晓。而近年来的研究表明，在糖尿病、多囊卵巢综合征、痤疮、神经系统疾病、癌症以及呼吸和心血管疾病领域，KD均具有治疗潜力[6]。越来越多研究证实，KD能够改善代谢和炎症标志物，包括血脂、糖化血红蛋白、超敏C反应蛋白、空腹胰岛素和血糖水平，并有助于体重管理[7]。那么，KD是否可以用于改善MS的各组分异常指标，进而减少糖尿病、心血管疾病患病风险和不良事件？本文结合国内外相关研究进展，以阐述KD在治疗MS方面的积极影响及潜在机制。
一、KD概述
KD是一种经医学监督的、高脂肪、低碳水化合物和限制性蛋白质饮食[8]，它由大约80%的脂肪，15%的蛋白质和5%的碳水化合物组成[9]，但目前尚无明确统一的配比方案。酮症的建立以及胰岛素释放的减少而引起机体糖脂代谢模式的转变是KD的主要特征。
人类经过千年的进化，已经具备新陈代谢的灵活性和利用可替代原料作为能源的能力。当碳水化合物供给受到限制时，胰岛素水平随之降低，导致脂肪生成和积累减少，身体从以葡萄糖为基础的能量代谢转变为以脂肪为基础的能量代谢[10]。中枢神经系统通常利用葡萄糖作为能量来源，然而在碳水化合物来源受限的3～4 d后，中枢神经'被迫'寻找替代能源，其中游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)的氧化被作为主要的能量来源[10]。FFA氧化产生大量乙酰辅酶A，乙酰辅酶A能够进入柠檬酸循环，通过氧化磷酸化作用释放能量推动ATP合成。同时，肝脏线粒体基质将多余的乙酰辅酶A转化为乙酰乙酸，乙酰乙酸又可自发脱羧为丙酮，或经酶解转化为β-羟基丁酸盐[7]。乙酰乙酸、β-羟基丁酸以及丙酮都是可以通过血脑屏障的酮体(ketone bodies)[9]，是大脑和其他组织的替代燃料来源。酮体的形成被称为生酮，KD也因此得名。
但需注意的是，生酮饮食下的酮症是一种生理变化，必须与1型糖尿病的病理性酮症酸中毒区别开来：在生理性酮症中血酮水平最高达到7～8 mmol/L，并且血pH值往往没有变化；而在糖尿病酮症酸中毒中，血酮水平可超过20 mmol/L并伴有血液pH值降低[6]。
二、KD与肥胖
肥胖是一种迅速增长的全球性流行病，是许多心血管和代谢疾病的重要危险因素。2016年，WHO报道全球成年人超重和肥胖比率分别超过39%和13%[11]。多年来，营养干预研究一直关注于减少膳食脂肪，但长期以来收效甚微[12]。随着人们对糖类物质和高升糖指数碳水化合物在MS作用中的逐渐认识，部分学者正将注意力转移到KD上[13]。在对13项极低碳水化合物生酮饮食(very-low-carbohydrate ketogenic diets, VLCKD)与低脂饮食比较的系统回顾中发现[14]，实行VLCKD的超重受试者(BMI≥27.5 kg/m2)体重在12～24个月时比低脂饮食组多减少0.9 kg。另一项meta分析纳入了11例随机对照实验，共计1369名BMI偏高的成年人(部分受试者存在代谢危险因素，但既往体健，总体认为属于健康人群)，研究结果显示，低碳水化合物饮食(low-carbohydrate diets, LCD)组比低脂饮食组在体重控制方面存在优势(体重多减少2.2 kg)[15]。近期一项针对MS患者饮食干预的研究发现，使用VLCKD干预的受试者在10周内，其体重、BMI指数的变化明显优于使用美国标准饮食的受试者[16]。此外，2019年意大利内分泌学会发布的代谢性疾病管理中VLCKD共识声明，提议将12周的VLCKD治疗，作为肥胖患者多学科体重管理策略的一部分，以帮助肥胖患者更快地减重[17]。
究其根源，KD诱导体重减轻的机制在于热量摄入的减少以及能量消耗的增加。一方面，KD强调降低碳水化合物比例，VLCKD更是将每日碳水化合物摄入量控制在20～30 g/d；另一方面，有学者认为酮体具有抑制胃促生长素(Ghrelin)释放的作用，可以促进机体饱腹感增加，进而减少摄食[18]。动物实验已经证明，在KD喂养的小鼠体内，酮类物质作为一种信号分子[19]，通过组蛋白去乙酰化抑制诱导表观遗传调控，引起基因转录上调，增加氧化组织如线粒体和肌肉中的线粒体密度[7]；同时线粒体在肌纤维内重新分布，并在肌下靠近血管处聚集，肌内脂肪滴被线粒体包围[20]，促进脂肪分解。此外，KD可以引起机体糖脂代谢模式的改变，使体内糖异生增加[21]，这也是导致能量消耗增加、体重减轻的机制之一。
三、KD与糖尿病
KD除了对肥胖管理有积极影响，对治疗2型糖尿病也具有益处。2017年，美国糖尿病协会发起的一项基于生酮饮食'创造你的盘子'的在线活动中，25例2型糖尿病患者被随机分配到VLCKD组与对照组，其中VLCKD组碳水化合物供能比低于20%，对照组碳水化合物供能比低于50%[22]。随访32周后发现，与对照组相比，VLCKD组的HbA1C下降幅度更大(0.8%对0.3%)；KD组中超过一半参与者(6/11)的HbA1C降至6.5%以下，而对照组无人HbA1C达标[22]。另一项研究报道了262例2型糖尿病患者在1年内使用KD，结果显示，HbA1C从7.6%降低到6.3%(P<0.001)，糖尿病药物使用剂量减少或停用；在使用胰岛素的人群中，94%的人能够减少或停用胰岛素，而常规治疗组患者1年内HbA1C、糖尿病药物使用剂量无变化[23]。2019年版KD干预2型糖尿病中国专家共识[24]的发表，明确规定了KD治疗2型糖尿病的适应证、禁忌证、干预方式、基线评估与随访、疗效评价、不良反应及对策等内容，这将有利于KD应用的规范化，未来KD疗法在2型糖尿病治疗方面将拥有广阔的应用前景。
既往研究已经证实，氧化应激、慢性炎症反应以及胰岛素抵抗(Insulin resistance, IR)等因素与代谢性疾病的发生、发展有关[25,26]。细胞和组织氧化和抗氧化系统之间的失衡，可以导致氧化自由基和相关活性氧过量产生[25]，进而引起氧化应激和线粒体DNA损伤。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)作为关键调节因子，参与了线粒体的生物合成以及抗炎、抗氧化途径相关基因的调控[27]。KD可以通过癸酸调控PPARγ活性，进而上调脂肪酸代谢相关基因(酰基辅酶A脱氢酶(ACADVL)、肉碱棕榈酰转移酶1A(CPT 1A))的转录，下调参与葡萄糖代谢基因[丙酮酸脱氢酶激酶同工酶3(PDK3)、丙酮酸脱氢酶激酶同工酶4(PDK4)]的转录[27,28]，潜在地促进线粒体的生物合成、增强细胞的抗氧化应激能力、减少炎症细胞因子的生成与释放[29]。IR是一种复杂的代谢状态，其主要特征是肌肉细胞摄取循环中葡萄糖的能力受损，抑制肝脏葡萄糖输出的能力亦可能受损[12]。生理状态下，碳水化合物在人体内消化后，主要以葡萄糖的形式被吸收，具有直接升高血糖的作用。KD限制了碳水化合物摄入，增加酮体水平，直接导致循环中血糖的降低，血糖波动减少[24]；随之反馈性地减少胰岛素的分泌，缓解高胰岛素血症，进而改善IR。
四、KD与血脂异常
血脂异常不仅是心血管疾病的重要危险因素，也是MS的重要临床组分。脂谱的改善主要包括：血浆TG、总胆固醇(TC)降低，HDL-C升高，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)[17]降低。生酮饮食对患者血脂水平的影响是当前临床医师关注的焦点。Mansoor等[15]对11项随机对照研究进行meta分析显示(共1 369名受试者)，与低脂饮食组相比，LCD组血浆TG下降幅度较大(加权均数差－0.26 mmol/L，即KD组的平均TG浓度较低脂饮食组低0.26 mmol/L)。115例肥胖2型糖尿病患者(BMI 34.4±4.2 kg/m2)被随机分配到低热量LCD组[14%碳水化合物(<50 g/d)、28%蛋白质和58%脂肪(<10%饱和脂肪)]和同等热量的高碳水化合物组[53%碳水化合物、17%蛋白质和30%脂肪(<10%饱和脂肪)]，饮食干预24周后发现，与高碳水化合物组相比，低热量LCD组患者血浆TG下降，HDL-C升高[30]。Valenzano等[31]招募了20例肥胖患者进行为期8周的VLCKD实验，通过对比饮食干预前后数据发现，与基线相比，肥胖患者的TG、LDL-C水平显著下降。
KD改善脂谱变化的作用机制可能与以下几点有关。胆固醇生物合成的关键酶是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA)还原酶，可以被胰岛素激活，这意味着机体血糖水平的增加和胰岛素水平的增加将导致内源性胆固醇合成的增加[32]。KD减少了饮食中碳水化合物的比例，因此会产生相反的效果，HMG-CoA还原酶活性减弱，且膳食胆固醇和脂肪对内源性合成具有额外抑制作用，这些可能是KD改善脂谱的机制之一[12,32]。此外，有研究指出，在低胰岛素和乙酰辅酶A浓度较高的情况下，线粒体HMG-CoA裂解酶还可以将HMG-CoA转移到酮体的产生而非胆固醇的合成中去[7]。GPR43是短链脂肪酸受体之一，主要在代谢相关组织如脂肪组织中表达。最新的研究显示，在KD条件下，乙酰乙酸可以通过激活GPR43酮体受体，调节血浆中脂蛋白脂肪酶活性，促进脂质分解[33]。
五、KD与高血压
高血压作为MS的危险因素之一，与肥胖和IR关系密切。既往研究表明，在MS成年人中，高血压相关的终末器官损害、心血管疾病事件发生率约为非MS者的2～3倍[34]。近40年来，KD在心血管危险因素的预防和治疗中的作用逐渐被揭示。然而，有关KD对血压影响的研究报道并不多。Foster等[35]将307例超重患者[208例女性和99例男性，平均BMI为(36.1±3.5)kg/m2]随机分配到低脂饮食组和LCD组进行饮食干预。LCD组参与者(n＝153)在前12周被要求以低血糖指数蔬菜的形式将碳水化合物摄入量限制在20 g/d，12周之后逐渐增加碳水化合物摄入量(每周增加5 g/d)，直至达到理想体重；低脂饮食组参与者(n＝154)被要求限制卡路里摄入(女性：1 200～1 500 kcal/d；男性：1 500～1 800 kcal/d)，重点是减少脂肪的摄入。随访结果发现，2年后2组受试者的收缩压均随体重下降而降低，但2组收缩压在任何随访点均无显著差异；在3个月和6个月时，LCD组舒张压的降低明显大于低脂肪组(2～3 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa)；在24个月时该趋势更加明显(P＝0.016)。Santos等[36]为了评估LCD对体重及心血管危险因素的影响，对1 141例肥胖患者的数据进行meta分析发现，与基线相比，患者收缩压和舒张压值在KD下均有所下降，收缩期和舒张期分别为－4.81 mmHg(95%CI－5.33 －4.29)和－3.10 mmHg(95%CI－3.45 －2.74)。但是，降压幅度似乎随着时间的推移而减弱。近期一项针对18～45岁女性2型糖尿病患者90 d的LCKD研究同样证实，LCKD可降低收缩压和舒张压[(初始收缩压和舒张压分别为(134.0±1.6)mmHg和(89.9±1.3)mmHg，分别降至(123.3±1.1)mmHg(P<0.001)和(82.6±1.0)mmHg, P<0.05][37]。
MS中的高血压不同于其他形式的高血压，因为其本身又与内脏肥胖、IR、氧化应激、内皮功能障碍、肾素-血管紧张素系统激活、炎症介质增加等有关。与单纯性高血压患者相比，高血压合并MS的患者发生心脑血管疾病的风险更高。如前所述，KD作为生活方式干预的一种治疗手段，通过替代燃料源——酮体，促进了脂肪分解、适度抑制肌肉中糖原的利用及肝脏糖异生[7]，使得内脏脂肪减少，氧化应激及炎症反应减轻，IR改善。这些变化又进一步缓解了动脉粥样硬化病变的发生，达到降压目的[38]。Jabs等[39]认为KD能降低血压，与内皮细胞中的Notch信号通路有关。Notch信号通路控制内皮脂肪酶、血管生成素样4(Angptl-4)、脂肪酸转位酶(CD36)和脂肪酸结合蛋白4(Fabp4)的表达，降解血管内的TG，并将脂肪酸通过血管壁转运至心肌细胞供能，改善内皮血管功能、降低血压[39]。
六、KD存在的问题及展望
在为解决健康问题而开发的饮食方案中，KD有着悠久而多变的历史[9]。自KD运用之初，至今已接近100年，我们思考其在代谢性疾病防治中的成功与不足之处，期望在理性中合理运用该饮食方案，在质疑中探寻新的研究方向。
1．问题1：
KD能否推荐为MS及其组分疾病的治疗方案？虽然不少研究[31,37]表明KD能够在短期内改善代谢相关指标，但其远期疗效，特别是体重反弹、心血管事件、骨代谢等方面，目前数据较少[8,21]。此外，KD模式相对极端，其依从性与远期疗效一样，是争论的焦点。迄今为止，针对MS，完成的KD研究干预时间多为2～4个月，干预后随访观察时间多在6～24个月，尚无令人信服的证据表明生酮饮食更容易坚持，效果比其他饮食更持久。我们认为，与MS、健康人群普遍适用且可长期维持的地中海饮食模式不同，KD在使用时更应合理地选择适应人群；配合长期生活方式改变，阶段性使用KD，可作为逆转MS患者病情的有效手段。
2．问题2：
KD的作用机制是什么？诸多机制已被用于解释饮食改善代谢的作用，如增强线粒体的生物合成[7]，减少活性氧自由基的形成[27,31]，改变递质水平和离子通道功能，增加腺苷和降低DNA甲基化[40]。每一种机制都可以解释KD的某方面效应。然而，目前尚缺乏能够解释KD针对不同疾病发挥不同治疗效果的根本机制。一直以来，'KD是如何工作的'是基础与临床研究无法回避的话题。阐明KD发挥作用的统一效应机制，可为基于生酮效应开发新药提供潜在干预靶点，促进细胞与代谢健康。
3．问题3：
是否应该推荐自行实施KD？此问题需从两方面考虑：可行性和安全性。关于KD的文章、评论或书籍几乎均会指出，饮食治疗是医学治疗，需在医学监督下开始。然而，随着KD食谱、计算生酮比率程序和膳食计划在网络上的传播，一些'自我指导'的KD疗法逐渐兴起，部分患者在诱发酮症和减少癫痫发作、改善体重等方面确实取得了一定疗效[41]。但我们建议，首次实施KD仍应在专业医生或营养师指导下进行，以获得最佳效果和避免不良事件。
最近一项关于饮食碳水化合物和死亡率的研究中，Seidelmann等[42]指出，碳水化合物摄入量与死亡率之间存在U型关系，极高(60%及以上)和低碳水化合物饮食(<30%)的死亡率较高。因此，我们不建议代谢性疾病人群或健康人群长期实施KD模式。
4．问题4：
是否有模拟KD作用的药物？现有研究证实，一些新的化合物，如癸酸盐、2-脱氧葡萄糖、羟丁酸等[28,43]，确实可以在某种程度模拟KD的作用。但这些化合物能否通过层层基础和临床验证，最终代替KD治疗，应用于患者人群？尚有漫长道路。
综上，生酮饮食对肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压等均具有改善作用。基于当前研究结果，KD对MS治疗是有希望的。未来，期待有关KD的最佳干预时间，KD中最适碳水化合物比例，KD后的远期心血管事件及糖尿病并发症观察、KD的作用机制等研究，能为科学合理地应用KD提供有力的证据。
参考文献 （略）