帕金森病起源于肠道吗？
越来越多的证据表明神经退行性疾病与胃肠道有关，这为治疗提供了新的可能性。
最早的关于“肠道可能与帕金森病有关”的证据出现在200多年前。 1817年，英国外科医生James Parkinson报告称，一些患有“震颤麻痹”症状的患者（也就是现在所说的帕金森病患者）也伴随着便秘。在他所描述的六个病例中的其中一个，治疗胃肠道疾病似乎也减轻了与疾病相关的运动问题。
从那以后，医生们开始注意到便秘是帕金森病最常见的症状之一，大约一半被诊断患有这种疾病的人都有便秘，而且便秘通常出现在运动相关的损伤发作之前。然而，几十年以来，对这种疾病的研究一直集中在大脑上。研究人员最初关注的是产生多巴胺的神经元的丢失，多巴胺是一种参与包括运动在内的许多功能的分子。最近，研究人员还专注于α-突触核蛋白的异常聚集。转折点发生在2003年，德国乌尔姆大学的神经解剖学家Heiko Braak及其同事提出，帕金森病可能实际上是起源于肠道，而不是大脑。
Braak的理论是以帕金森病患者的死后样本的观察结果为基础的，帕金森病患者中α-突触核蛋白聚集形成路易小体既出现在大脑中，也出现在控制肠道功能的胃肠道神经系统中。 Braak及其同事的工作还表明，患者的病理变化通常是始于肠道，终于大脑。当时，研究人员推测，这一过程可能与一种穿过迷走神经的“未知病原体”有关，迷走神经是将身体主要器官连接到脑干的神经纤维束。
“帕金森病的早期阶段可能发生在胃肠道”的观点获得了巨大的关注。越来越多的证据支持这一假设，但是关于肠道变化如何导致大脑神经退行性病变的问题仍然有许多未知数。一些研究提出，α-突触核蛋白的聚集体通过迷走神经从肠道转移到大脑。其它研究认为，肠道细菌代谢产物会刺激迷走神经的活动，或者通过其它机制（比如炎症）影响大脑。这些研究结果增加了人们越来越多的共识，即“即使帕金森病的病理学很大程度上是由大脑异常引起的，但这并不意味着这个过程始于大脑”。
肠脑轴
迷走神经是起源于脑干并支配身体主要器官（包括肠道）的神经纤维束，这也可能是帕金森病的病理触发因素从胃肠道转移到大脑的主要途径。最近对迷走神经切断术的患者的流行病学调查表明他们患帕金森病的风险较低。研究人员还证明，注射到啮齿动物胃肠道的α-突触核蛋白纤维可以穿过迷走神经进入大脑。
如果α-突触核蛋白确实可以从肠道转移到大脑，那么问题仍然存在：为什么蛋白质会首先在肠道中积累呢？一种可能性就是胃肠道神经系统中产生的α-突触核蛋白有助于对抗病原体。来自美国乔治城大学的Michael Zasloff教授及其同事发现，健康的儿童在感染诺如病毒后，α-突触核蛋白会出现在他们的肠道中，而α-突触核蛋白可以吸引和激活免疫细胞，至少在体外实验中是这样。
微生物本身是促进肠道α-突触核蛋白积聚的另一个潜在诱因。研究人员发现，在小鼠体内，细菌蛋白质可以引发肠道和大脑中α-突触核蛋白的聚集。一些由细菌合成的蛋白质可能会形成小而坚韧的纤维，可能导致附近的蛋白质错误折叠和聚集，类似于导致疯牛病的朊蛋白。
因此，肠道菌群引起了帕金森病研究人员的浓厚兴趣。许多报道指出，患有帕金森病的个体具有独特的肠道微生物组成；研究人员还发现，将帕金森病患者的粪便微生物移植到帕金森病易感的啮齿动物中可以加重该疾病的运动症状并增加大脑中α-突触核蛋白的积累。
加州理工学院的微生物学家Sarkis Mazmanian认为，除了细菌蛋白质可以引发错误折叠，这些微生物也可能通过它们产生的代谢物而发挥作用，比如短链脂肪酸。他们通过小鼠实验表明，这些分子似乎可以激活小胶质细胞，即大脑的免疫细胞。这些代谢产物可以通过迷走神经或通过另一条途径（例如血流）完全绕过它而发出信号。因为流行病学研究发现迷走神经切除并不能完全消除帕金森病的风险，因此它也可能涉及其它肠脑交流途径。
炎症的作用？
另一个观点认为肠道菌群紊乱导致的肠道炎症可能会引起帕金森病。支持这一观点的最新证据来自一项大型的流行病学研究，美国纽约西奈山伊坎医学院的遗传流行病学家Inga Peter及其同事分析了美国两个大型的医疗数据库，研究了炎症性肠病和帕金森病之间的关联。
他们分析比较了144018名克罗恩病或溃疡性结肠炎患者和720090名健康对照者。结果显示，炎症性肠病患者的帕金森病发病率比健康对照高28%。此外，研究人员还发现，接受过用于减少炎症的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂药物治疗的人群，神经退行性疾病的发病率下降78%。这进一步证实了肠道炎症可以驱动帕金森病的病理发生。
肠道炎症可能以多种方式引起帕金森病。一种可能性是肠道长期炎症可能会升高局部α-突触核蛋白的水平，或者可能会引起全身炎症，因为肠道炎症本身可以增加肠道和血脑屏障的通透性。肠道炎症也可能增加循环细胞因子的水平，这些分子可以促进炎症。肠道菌群的变化也可以影响肠道炎症。
值得注意的是，并不是所有的帕金森病患者都会有炎症性肠病，因此关于这两种疾病并发的研究结果并不适用于所有患有神经退行性疾病的人。然而，这些研究以及近年来的许多其它研究都支持这样的观点，那就是“肠道参与帕金森病的发生”。如果确实如此，这将有助于我们设计出针对肠道而不是大脑的干预措施。
一些研究人员已经开始测试这种干预措施。 Zasloff及其同事就正在测试一种可以减缓肠道中α-突触核蛋白聚集的化合物。虽然治疗旨在减少帕金森病患者的非运动症状，比如便秘，但研究人员也希望通过以早期肠道病理学为靶点，以恢复或预防对中枢神经系统的影响。
虽然许多证据支持帕金森病的肠道起源说，但胃肠道改变的时间问题仍然存在。此外，其它研究也表明，这种疾病也有可能从身体其它部位开始。事实上，有研究人员在嗅球中也发现了路易小体，以至于研究人员将鼻子作为帕金森病的另一个可能的起源点。帕金森病是一种非常复杂的疾病，它可能存在多个起源地点。对于有的人来说，可能是肠道；对于有的人来说，可能是嗅觉系统；也可能只是大脑中所发生的事情。不管怎样，鉴于肠道和大脑之间的密切联系，肠道仍是最值得关注的。