肠道菌群：心血管疾病的又一元凶？

人类肠道中生活着数以万亿计的微生物，它们调节着肠道黏膜屏障的正常发育和功能。在过去十年里，大量的研究发现肠道菌群组成在个体间和个体内的变化和功能多样性，以及在健康和各种疾病状态下的变化。虽然现在很清楚，心血管和代谢性疾病患者的肠道菌群组成发生了显著的变化，然而大部分数据还只是说明两者之间的相关性。因此，进一步理解肠道菌群在疾病和健康中的作用仍然非常具有挑战性。

最近的一些研究确定了肠道菌群在心血管疾病和慢性肾病的发病中发挥了重要作用。肾脏的主要作用是清除代谢产物和有毒化合物来维持身体内的稳态，肾功能受损会导致一些有害化合物的水平升高。这些具有有害的生物学活性的有机化合物通常被称为“尿毒症毒素”，比如糖基化终末产物和色氨酸代谢产物（例如：硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚）。确实，肠道菌群组成的改变与硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚的增加有关，这直接与内皮功能障碍、炎症和氧化应激、心血管疾病的发病率和死亡率增加有关。这些数据表明可能存在肠-肾轴导致心血管疾病和慢性肾病的发生和进程。

肠道微生物通过肠道粘膜表面与宿主相互作用，正常的肠道微生物通过多种机制维持肠上皮屏障功能，包括恢复肠道紧密连接、上调黏蛋白基因表达、与病原菌竞争结合肠上皮细胞。心脏和/或肾脏功能受损时，由于体循环淤血和肠壁局部缺血而导致的肠壁水肿可能会减少肠道血液的流动，最终导致肠道粘膜屏障的结构破坏和肠道通透性增加。除了血流动力学的恶化，肠道菌群失衡也导致毒素的产生，促进肠漏。肠道屏障功能的破坏使得内毒素、微生物和细菌代谢产物发生易位，进入血液循环，诱导免疫反应，导致全身性炎症。内毒素水平随着慢性肾病的进程而增加，与死亡风险的升高有关。此外，在心血管疾病和慢性肾病患者的血液中也检测到细菌的DNA。与那些血液中没有检测到细菌DNA的患者相比，血液中有细菌DNA的心血管疾病和慢性肾病患者的血清炎性标记物的水平更高，比如高敏C反应蛋白和白细胞介素-6。最近的一项研究发现，随着心衰患者的肠道通透性的增加，一些肠道细菌和真菌的数量也相应增加。

随着氧化三甲胺（TMAO）的产生与心血管疾病的发病和进程之间的关系被发现，肠道细菌与人类宿主之间的复杂相互作用更进一步的被揭示。饮食的摄入与肠道细菌相互作用产生的一些代谢产物可能促进心血管疾病和肾病的发生。确实，慢性肾病患者和动脉粥样硬化患者的血液TMAO水平升高，与心力衰竭和慢性肾病的发病和进程有关。在动物模型中发现，饮食诱导的TMAO的产生增加与心肌衰弱和肾间质纤维化有关。人类肠道中梭菌科和消化链球菌科的细菌与血液TMAO的水平正相关。因为在肠道细菌的作用下饮食中的胆碱产生三甲胺（TMA）和TMAO，减少饮食中TMAO前体的摄入是降低心血管疾病风险的潜在方法。最近一项研究报道， 3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）是胆碱的一种结构类似物，能够通过抑制微生物的TMA裂解酶活性抑制TMA的形成。DMB抑制胆碱增强的巨噬细胞源性泡沫细胞的形成和动脉粥样硬化斑块的发生，而不改变胆固醇的水平。DMB在一些香醋、红酒和橄榄油中被发现，这也可能部分解释地中海饮食对心血管的健康益处。

肠道细菌代谢产物除了导致疾病的进程，一些代谢产物也可能促进心血管的健康。例如，血压调节和微生物产生的短链脂肪酸（SCFA）之间的关系就备受关注。高血压与肠道微生物和SCFA的改变有关，SCFA是肠道细菌在消化淀粉和纤维素时产生的，SCFA通过嗅觉受体Olf78和G蛋白偶联受体Gpr41来发挥作用。研究显示，Olfr78和Gpr41都会被SCFA激活，只不过效果刚好相反，Olfr78使血压升高而Gpr41使血压降低。高纤维饮食可增加SCFA的产生，降低血压。微生物产生的SCFA水平低的人血压更高。此外，SCFA也可以减少缺血再灌注小鼠模型的急性肾衰竭和肠道粘膜损伤。还需要进一步的研究来调查肠道中产生SCFA的微生物的改变是否真的改变血清SCFA的水平以及如何改变。

肠道菌群在系统性炎症、代谢综合征、血管功能紊乱和动脉粥样硬化过程中发挥重要作用，因此，调节肠道菌群及其代谢是一种可能的治疗方案。益生元是一种通过选择性的改变肠道中的某些细菌的生长而改善宿主健康的不可消化的膳食补充剂。给血液透析患者补充菊粉（一种益生元）可以减少硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚等尿毒素的水平。益生菌是一种能够促进宿主健康的活性微生物，可以通过增强肠道屏障功能、产生和分泌粘蛋白、抑制病原菌的粘附、调节肠道上皮内稳态和增加细胞存活等机制减少尿毒症毒素的积累。慢性肾病患者补充益生菌可显著降低血液尿素氮的水平，显著改善患者的生活质量和血清肌酐和尿酸水平。使用益生菌针对肠道中健康活性氧的产生有助于预防慢性肾病的进程。同时，直接清除肠道中产生的毒素也是治疗慢性肾病的焦点。然而，目前还缺乏具体的证据证明干预肠道菌群对心血管疾病或心肾综合征患者的健康益处。

总之，多种因素将肠道与心肾疾病的病理生理学联系在一起。特别是，肠道菌群作为心血管疾病和慢性肾病进程的一个贡献因子获得了广泛关注。肠道菌群紊乱和心肾综合征可以互相促进，导致恶性循环。 进一步理解肠道与心脏和肾脏之间的相互作用将为心血管疾病患者提供新的诊断和治疗方法以及改善这些患者的长期临床护理。