“神药”阿司匹林在肠癌中的应用

“假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是它——阿司匹林（aspirin）”

——John A. Baron教授，Dartmouth医学院

自1853年化学家查尔斯·弗雷德里克·格哈特将水杨酸钠以乙酰氯处理，首次合成出乙酰水杨酸，乙酸水杨酸（阿司匹林）使用范围是越来越广了。特别是近年来，人们发现阿司匹林不仅能镇痛，而且在抗血栓、保护心脏等方面也是一把好手。1971年英国科学家约翰·文（John Vame）发现了阿司匹林能预防血小板的凝结，可以减轻血栓带来的危险。此项研究为其赢得了1982年的诺贝尔奖。此后人们发现阿司匹林甚至还能防治癌症，药物的重新定向（Drug repurposing），让百年老药长葆青春。江湖人称“神药”。

有实验证据表明，阿司匹林能对免疫检查点抑制剂有协同刺激T细胞介导的抗 肿瘤免疫应答。在肠癌确诊前经常服用阿司匹林的病人，如果术后证实肿瘤细胞低表达PD-1，则能从中获益。如果需要详细了解，请参阅以下这篇发在JCO上的文献 。

血小板会释放一种抑制抗癌T细胞活性的分子——TGF-β，帮助肿瘤穿上“隐身衣”，躲避免疫系统的攻击。这也是高血小板症的肿瘤患者预后差的原因之一。当联合了阿司匹林和氯吡格雷（clopidogrel）这两种抗血小板药物进行治疗后，携带正常血小板且接受了过继T细胞疗法的黑色素瘤小鼠存活更久，复发更少。研究人员指出，在他们的实验中，仅使用抗血小板药物没能成功对抗黑色素瘤。

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阿司匹林的抗肿瘤作用，亦与肿瘤组织是否存在PIK3CA突变有关。一篇发表在《新英格兰杂志》的文献提示了PIK3CA突变型结直肠癌患者，诊断后有规律地服用阿司匹林与更长的生存期相关，但PIK3CA基因野生型患者则无此效应。通过进一步的研究证实，阿司匹林通过抑制前列腺素-内过氧化物合成酶2(PTGS2)(又称环氧合酶2，COX-2)，进而下调PI3K信号活性，从而起到抑制具有PIK3CA突变肿瘤细胞的作用。

PI3K/AKT/mTOR信号通路可以将细胞外和细胞内的信号整合起来，从而在细胞代谢、生长、增殖和生存中发挥核心调控作用。当细胞外生长因子与其受体结合后，可以促进PI3K激活，使PIP3转变为PIP2。该转变过程可以被肿瘤抑制因子PTEN负调控。

从上述图表中可以看出 ，对于PIK3CA基因突变的肠癌患者来说，初次诊断后服用阿司匹林组相较于不服用阿司匹林组，死亡风险下降了82%。而对于

PIK3CA基因野生型来说，服用组与对照组二组之间的死亡风险的差别没有显著性。90例PIK3CA突变的且未使用阿司匹林的批发部患者中有23例在5年内死亡，但同一时期62例经常使用阿司匹林的患者中仅有2例死亡（P<0.001）

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国内学者也于今年发表一篇类似的文章，采用Meta分析探讨服用阿司匹林是否改善结直肠癌PIK3CA突变患者的预后。通过对5574例结直肠癌病例进行了Meta分析，发现诊断后服用阿司匹林可提高结直肠癌PIK3CA突变型患者的总体生存率(HR =0.67; 95% CI, 0.48–0.93 )；而PIK3CA野生型患者并没有显著的生存获益(HR =0.97；95％CI,0.66-1.44 )。结论与发表在新英格兰杂志上的结论相一致，即诊断后服用阿司匹林可改善结直肠癌PIK3CA突变患者的预后生存。

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针对BRAF突变的肠癌患者，阿司匹林作用又如何呢？Dana-Farber癌症研究所的Reiko Nishihara博士称，大约10%~15%的结直肠癌患者存在BRAF基因激活突变，既往研究提示BRAF激活突变在某些前列腺素的上调和合成中起到了一定的作用，可能对阿司匹林的抗癌效应不敏感。通过对82,095名女性及45,770名男性的前瞻性队列研究，分析了使用阿司匹林与结直肠癌BRAF突变状态之间的相关性。结果显示，使用阿司匹林与BRAF野生型结直肠癌风险显著降低相关，而对BRAF突变结直肠癌风险无影响。

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