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在癌症患者体内，肿瘤演化出了多种躲避免疫监视的策略，而免疫疗法则是科学家对抗肿瘤免疫逃逸的重要策略。目前，一些免疫疗法已经进入临床，例如免疫检查点阻断疗法能通过激活T细胞，提升免疫应答。但在实际应用中，大多数实体瘤患者却无法从这类治疗中受益。一个重要原因是，癌细胞演化出了对免疫疗法的耐药性。耶鲁大学医学院的Marcus Bosenberg博士表示：“为了帮助癌症患者，我们迫切需要找到能提升免疫疗法效果的新策略。”要解决这个问题，首先需要了解的是，癌细胞对免疫疗法的耐药性是如何产生的。早在10多年前，耶鲁大学医学院的严钦博士就和其他科学家共同发现了一类在癌细胞的免疫逃逸中发挥关键作用的酶：组蛋白去甲基化酶家族KDM5。此后，严钦博士长期研究KDM5酶在癌症中的作用。他的团队已经在乳腺癌等小鼠模型中证实，KDM5酶对于耐药性的出现起到了重要作用，敲除编码KDM5酶（包括KDM5A与KDM5B）的基因或者是使用KDM5酶抑制剂，可以激活干扰素信号通路，增强免疫应答。
▲严钦博士（左）和Bosenberg博士（右）（图片来源：耶鲁大学医学院官网）在一篇发表于《自然》杂志的新论文中，严钦博士与Bosenberg博士合作，在先前研究的基础上更进一步：他们在黑色素瘤小鼠模型中揭示了KDM5B酶导致免疫逃逸的完整过程，这项研究也为无法从目前的免疫疗法中获益的广大癌症患者带来了希望。
在这项研究中，作者首先通过基因敲除打造了缺失KDM5酶的小鼠。在这些小鼠体内，T细胞（尤其是CD8+T细胞）迅速增长，促进癌细胞死亡。那么，KDM5B酶是通过什么途径抑制对肿瘤的免疫应答的？该研究的一项关键发现，是一种与KDM5B酶关系密切的酶：组蛋白甲基转移酶SETDB1。KDM5B和SETDB1酶协同作用，会抑制一些内源性逆转录因子的表达，这其中就包含MMVL30基因。研究团队证实，敲除MMVL30基因后，对干扰素刺激基因的诱导作用明显受到了抑制。在小鼠模型中，研究团队也证实了对于MMVL30基因等内源性逆转录因子的抑制，是如何最终影响干扰素的释放的：这些内源性逆转录因子表达的减少，抑制了RNA和DNA感应信号通路，而这些通路是激活I型干扰素的重要环节。最终，对于缺少I型干扰素的黑色素瘤小鼠模型，结果就是免疫系统对肿瘤的杀伤效果十分有限。“这些结果令人振奋，我们发现了一些此前很少受到关注的遗传因素在免疫应答中扮演的重要角色，并且为增强免疫系统对抗癌症的能力找到了一条新的道路，” 严钦博士表示，“我们的研究还表明，该方法可以用于克服目前癌症的免疫疗法中存在的耐药性问题。”根据这项研究的结果，整个过程的起点——KDM5B酶和SETDB1酶——将成为开发针对性疗法的重要靶点。从这些蛋白质分子中，未来的研究或将帮助大量患者找到真正有效的全新免疫疗法。
参考资料：
[1] Zhang, SM., Cai, W.L., Liu, X. et al. KDM5B promotes immune evasion by recruiting SETDB1 to silence retroelements. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03994-2
[2] Study shows new strategy to boost immune system to fight melanoma. Retrieved Oct 20, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-10-strategy-boost-immune-melanoma.html
