医学美图：胃神经内分泌肿瘤的前世今生 / 开普饭

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本文内容稍有难度一遍看不懂多看几遍

先来看几张图测试一下，以下病变你都认识吗？

1.胃底多发病变

2.胃体大弯单发病变

3.胃体大弯单发病变

4.贲门病变

5.十二指肠球部单发病变

6.直肠单发病变

7.直肠单发病变

以上全部都是NET or NEC

胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NENs）包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠NENs，其中回肠、直肠和阑尾 NENs 最为常见。根据欧美国家各部位GI-NENs的年发病率统计中，胃神经内分泌肿瘤（G-NENs）约占0.3/10万。胃神经内分泌肿瘤（G-NENs）是一类异质性肿瘤，具有不同的临床病理特征和行为，具有广泛的治疗选择。

目前，根据显微镜下有丝分裂的数目/10HP及Ki-67指数明确组织学分级，并判断肿瘤的恶性度及侵袭度，2010年WHO将消化神经内分泌肿瘤分为G1 -NETs、G2-NETs、神经内分泌癌（NECs）和混合腺神经内分泌癌（MANECs）。

值得关注的特殊类型：

混合腺神经内分泌癌（MANECs）：由腺癌和神经内分泌肿瘤两种成分组成，且每种成分所占比例均不少于30%。

高增殖活性的NET（NET G3）：组织学上分化好，而Ki67标记率高（20%~60%），生物学行为与G2及分化差的G3均有所不同。

NET G3有点难理解的话，先上两张日本文献的图稍加对比：也就是说WHO的NEC包含了高分化和低分化两种情况，可以理解为高分化的NEC就是NET G3；低分化就是NEC。G1,G2,G3在日本都可以归称为类癌。WHO的类癌仅限于G1。

胃神经内分泌肿瘤不同分类标准的比较：WHO2000及2010标准

胃主要的神经内分泌细胞及其分布

然而，大多数G-NENs是由ECL细胞（ECL-cell NETs）组成，在此之前可发生ECL细胞增生和发育不良，其肿瘤潜能尚未完全阐明。根据细胞增殖状态和临床病理背景的不同，ECL-cell NETs在预后方面存在很大差异。这两个方面的结合可能有助于更好地对不同预后类别的肿瘤进行分类，尤其是在小的生物光学标本中进行诊断时。

ECL细胞增生和增异常增殖的类型

就如同经典胃癌是经过萎缩-肠化-异型增生-癌变这个过程一样，神经内分泌肿瘤也有一个渐变增生增值的过程。

G-NENs的分型

ECL细胞主要定位于泌酸的黏膜，而大部分G-NENs是由ECL细胞组成的。它们可能是由胃体萎缩性胃炎和胃酸缺乏引起的长期高胃泌素血症引起的（临床病理type 1），以胃泌素瘤为背景的多发性内分泌瘤1型（MEN1）（type 2），质子泵的缺陷（type 4），其他 ECL-cell NETs为单发肿瘤，偶见于正常黏膜（type 3）。

1、2型均存在血清高胃泌素血症，但原因不一样（原因请自行寻找与思考）。3型不存在高胃泌素血症。

胃窦NETs是罕见的，可由产生生长抑素的D细胞、产生胃泌素的G细胞或产生血清素的EC细胞组成。NECs是低分化的高度侵袭性癌，而MANECs可以表现出不同的形态学特征，直接与不同的预后相关。这种癌的癌前病变并不完全清楚。

Antral neuroendocrine tumour (NETs)

ECL-cell NETs是最常见的类型，占G-NENs的66.5%（另有报道约占90%），根据其增殖活性可分为G1-NETs或G2-NETs。然而，如前所述，患者的临床病理背景对预后有很大的影响。因此，将2010年WHO分类与临床病理背景相结合可改善预后评估，尤其是在诊断小块活检标本时。考虑到肿瘤周围泌酸黏膜的形态学、胃窦G细胞增生、高胃泌素血症、MEN1的环境和高/胃酸缺乏症，ECL-cell NETs可分为1型、2型、3型和4型。

中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识( 2016 年版)

胃神经内分泌肿瘤分为四型：1、2 型G-NENs是由高胃泌素血症引起的肠嗜铬细胞样细胞瘤( ECLoma) 。其中1型G-NENs 是由（自身免疫性）萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起，复发率高，临床通常是因消化不良、大细胞或缺铁性贫血经胃镜检查时发现，多数预后良好（NET G1）；常表现为胃底、胃体息肉，65%为多发，中位直径为5mm，＞1cm 的肿瘤易出现转移。2 型G-NENs则是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症（卓艾综合征）引起，绝大部分患者为MEN1合并并十二指肠或胰腺NENs。3型G-NENs多为散发，无胃泌素升高，可以是G1、G2或G3。4型较少见，恶性度较高（NEC G3），生物学行为类似胃腺癌，治疗原则也参照胃癌。

下面分别叙述一下各型特点：

Type 1 ECL-cell NET

见于自身免疫性慢性萎缩性胃炎(A型CAG)患者，因胃窦G细胞代偿性增生而出现高胃泌素血症，这种代偿性增生是根据外分泌腺体的丧失致低胃酸或胃酸缺乏症而引起的。肿瘤多且小，97%病例中直径小于1.5cm，分化良好，增殖非常低，多数局限于黏膜或黏膜下层，为相对惰性肿瘤，局部淋巴结转移较为少见。A型CAG患者1型NETs的年发病率为0.1 ~ 2 / 100人年，很难评估各种不同类型ECL细胞生长的肿瘤潜能。

有研究发现，在不同的ECL细胞病变中，只有严重的ECL细胞增生和以微浸润性病变为主要表现的ECL细胞发育不良，其肿瘤发生的风险明显增加。这一发现可能提示将内镜和组织学监测的需要限制在少数显示ECL细胞发育不良/严重增生的患者。

Type 1 ECL-cell neuroendocrine tumour

Type 2 ECL-cell NET

约占8%，绝大部分患者为MEN1合并十二指肠或胰腺 NENs。诊断时患者的平均年龄在50岁左右，肿瘤通常是多发的，直径小于2cm，发生于正常或肥厚黏膜。分化良好，生长于黏膜下层，大多数肿瘤是G1-NET。但30%和10%的患者可发现淋巴结转移和远处转移，预后较1型NETs差。

卓艾综合征的好发三角

虽然在没有表现为MEN-1综合征的胃泌素瘤患者的泌酸黏膜中也可以观察到增生性ECL细胞病变，但ECL细胞发育不良和ECL-cell NET均只在MEN1综合征患者中发生，提示MEN-1患者的基因改变使ECL细胞对胃泌素的增殖作用更加敏感。

Type 2 ECL-cell neuroendocrine tumour

Type 3 ECL-cell NET

约占23%，发生于正常的无增生性或发育不良的泌酸黏膜，诊断时患者的平均年龄约为50岁，男性常见。肿瘤单一且大，直径约2厘米。70%以上的病例中，3型NETs浸润肌层并伴有淋巴结转移。大约50%的患者有肝转移。

G1-NETs和G2-NETs均可发生淋巴结转移，因此3型NETs的生物学特性并不严格依赖于增殖指标。诊断高增殖相关的3型NETs（G3）对病理学家来说是一项具有挑战性的任务，因为根据2010年WHO标准，应将其归类为NECs，从而采用铂类化疗进行治疗。正如最近所证明的，这种治疗方法并不是具有这些特征的肿瘤的黄金标准。

Type 3 neuroendocrine tumour (NET)

Type 4 ECL-cell NETs

新近描述的肿瘤类型，与高胃泌素血症和与MEN1-ZES无关的壁细胞肥大有关。肿瘤多发，瘤周黏膜可见增生性泌酸腺体和不同类型的ECL细胞增生。可有淋巴结转移。

自身免疫性胃炎和胃泌素瘤均不存在时高胃泌素血症的机制似乎与由于质子泵缺陷/缺乏而导致的顶叶细胞分泌酸的缺陷有关。

胃窦NETs

罕见，占分化好的胃NETs的7.3%。散发，临床上一般无症状，体积小，通常局限于粘膜或粘膜下层。常分泌胃泌素,但也可分泌血清素和生长抑素。可观察到肌层浸润或淋巴结转移等恶性肿瘤的迹象，但未观察到任何肿瘤相关死亡病例。

神经内分泌癌（NEC）

约占所有胃NENs的6%，多见于男性（男女比例2：1），平均年龄65岁（41-76岁），通常发生于贲门或胃窦黏膜。NEC为单发巨大溃疡型病灶，胃壁浸润深，广泛坏死，有丝分裂计数高，周围神经和血管浸润，为高度恶性肿瘤，有高度远处转移的倾向。组织学诊断需要免疫组化的支持。

值得关注的是高增殖活性的NET（NET G3），对铂类治疗无反应，似乎比典型的NECs显示更好的生存。是否有机会引入一种由G3增殖级和良好-中分化形态学结合而定义的新类别的高级别NENs，这是一个有争议的问题。

Neuroendocrine carcinoma

混合性腺神经内分泌癌（MANECs）

MANECs是一种由外分泌和神经内分泌成分组成的肿瘤，根据定义，每一个都必须至少占病变的30%。外分泌和神经内分泌成分均可具有不同的形态学特征，外分泌成分的腺瘤和腺癌，神经内分泌成分的分化程度从高到低不等。值得注意的是，散在分布的神经内分泌细胞的腺癌不能归为MANECs，局灶性非神经内分泌成分的NENs也不能归为MANECs。根据各成分的恶性程度，MANECs可分为不同的预后类别。

混合外分泌神经内分泌肿瘤的分型