陈良安：肺结节临床诊治策略与进展（下）
四、肺结节的各种诊断方法与评价
除了影像学诊断以外，还有哪些检查对肺结节的判断具有价值？
临床特征
我们是临床医生，不是影像科医生，因此要特别关注患者因素、环境因素、临床症状。这些都对良恶性鉴别具有一定价值，更多体现在对有症状的良性结节的判断上，对处置策略的制定具有重要价值，我们对有恶性风险因素的患者处置更为积极。
Biomarkers
传统实验室Biomarkers
临床上检查血常规、感染相关指标、风湿免疫相关抗体，肿瘤标记物有很大的临床意义。但是现有的肿瘤标记物，比如癌胚抗原（CEA）的敏感性有限，后面会介绍现在有新的生物标志物出现，对肺结节的诊断提供帮助。
现代基于液体活检和分子生物学方法的Biomarkers
现在血、痰、CTC叫做液体活检，还有呼出气、自身抗体的检查。目前尚无特异性生物学标志物应用于恶性结节的临床诊断，仅自身抗体联合LDCT可用于肺癌筛查。现在自身抗体检查已经上市，各个医院都有应用七种抗体的方法，还是非常有意义的，值得大家来应用。
CT
推荐肺结节患者行胸部CT检查（结节处行病灶薄层扫描），薄层（≤1mm层厚）的胸部CT可更好地评价肺结节的形态特征，分析肿瘤体积可科学地监测肿瘤生长，建议设定低剂量CT检查参数和扫描的范围。
CT影像后处理
为什么要看电子版CT？除了我们从一个层面看，还可以做多平面重建（MPR）、最大密度投影（MIP）、容积再现（VR），这一系列的处理方法完全改变你对这个结节的看法，有时候观察平扫觉得这个结节有问题，但是平面重建后显示这个结节没有问题。所以CT影像后处理相当重要，呼吸科医生也经常看胸片，有些工具要会使用。
MRI
我们总觉得磁共振对肺结节的意义不大，但是现在认为增强MRI对血管的判断具有意义，这值得大家的关注。
PET-CT
PET-CT对肺结节有一定作用，不同大小、不同类型的肺结节，有不同的诊断价值。但对于纯GGO，PET-CT的诊断价值有限；而对于部分实性GGO，PET-CT有一定价值。指南仅推荐＞8mm实性结节或实性成分＞8mm且具有高危因素可行PET检查。
诊断模型
大家一定要重视诊断模型，因为它会综合诸多的临床数据、各项检查结果、影像数据，以后会发展到与Biomarker的数据相结合并提供一个模型，利用模型来分析结节的风险，最终做出不同的处理。
目前国际上有我觉得比较好的模型是梅奥模型和北大模型，使用率也比较高。对于做相关研究的医生们使用模型较多，但临床医生重视度有待提高，模型对于肺结节的诊断还是非常有意义的。
非手术活检
临床上，肺结节诊断得有病理才能确诊，不做手术就能得出病理的手段叫做非手术活检。
非手术活检的适应症
CT引导下经皮肺穿刺——同轴穿刺活检
同轴穿刺活检利用套管针与活检枪分离，可更换角度多次活检，一次穿刺多次活检，进一步克服肿瘤病灶的不均质性，提高阳性率。套管针贴在病灶表面，利用活检枪激发，可减少甚至避免针道转移。其相对常见并发症包括出血、气胸，而针道转移罕有报道，目前无客观证据显示活检有增加转移或促进病情恶化的风险。其诊断敏感性97%，特异性100%，准确率97%，敏感性和准确率随SPN直径增大而升高，且气胸发生率12.3%，咯血发生率20%，均为轻度。
导航支气管镜活检
最近大家很感兴趣的就是导航技术，有超声导航、电磁导航、4D电磁导航、LungPro导航等。做外周病变小结节的活检，以前只有40%会出结果，现在利用导航技术基本上70%-80%都能够有活检病理的结果。
电磁导航Meta分析
这是2020年《CHEST》发布的电磁导航Meta分析，敏感性能够达到77%，气胸发生率是2%，较传统方法相比有明显进步。
非手术活检的局限性
但是非手术活检获取的标本都是小标本，所以取标本有限。如果病理报告基于针尖大小的组织样本，那就存在许多不确定性。上图所示，是我们的一个病例，4月21日，外院CT引导下经皮肺穿刺，我院病理会诊为慢性炎症；5月16日入院，我建议再做一次活检，于是5月19日经皮肺穿刺，病理提示还是慢性炎症；两次病理提示均为慢性炎症，但是完全用慢性炎症解释这个肺结节还有些疑问，我建议再做一次经皮肺穿刺，6月7日第三次活检的病理结果提示为中分化腺癌，而且基因检测提示ALK阳性，是黄金突变，靶向治疗效果很好。因此，我们取小标本的时候，要慎重解释阴性结果。
五、临床诊断程序与处理决策
病人是继续观察，还是手术治疗？医生做出的临床诊断和处理决策十分重要。
肺结节的临床决策
国际上基本上是根据病人的危险因素、临床因素、Biomarker、影像特征，做恶性概率的模型评估，如果是低风险则继续观察，中风险有可能要进行非手术活检，高风险就直接进行外科手术。问题就是出现在中风险，放过也不合适，做手术有点唐突，所以这部分的病人最为困难。
肺结节临床处理的基本流程
实性结节临床管理流程（CTS肺癌学组）
六、有关问题与思考
上述讲到的理论知识，实际上在临床操作起来存在很多困难。因此，我们要阐述有关诊断治疗的问题。
1、动态变化与随访
什么样的病人适合随访？
低风险人群适合随访观察。
要观察大小、实性成分和形态的变化。大小的变化很有讲究，现在国际上比较推荐使用容积法（3D），需要专用软件来测量，一定要减少误差。
GGO自然变化与随访结果
基本上是这几种随访结果：第一种，结节没有变化；第二种，实性成分增多；第三种，结节消失。后两种都好处理，关键是没有变化的GGO，下一步该怎么办呢？国际上建议，GGO观察三个月，如果持续存在，结节实性成分＞5mm可以手术；大小长到了1.5cm，要密切观察或者直接手术；如果稳定至少要观察三年。如果是混合性实性结节，实性成分＞5mm可以手术；如果大小＞15mm可以手术，针对不同的情况，都有不同的规定。
CT随访
1）病灶大小无变化、实性成分增多
这个结节大小没有太大变化，实性成分增多，这不是一个好征象，可以考虑手术。
2）病灶缩小、出现实性成分
容易被大家忽略的是结节的大小变小，但实性成分增多，值得大家重视。不要认为结节变小了就一定是良性。
到底随访多长时间？
文献和指南都有提到随访时间，但实际上磨玻璃结节从开始到后面可以好多年不变化。我们要随访多少年，没有统一定论，要根据病人的个体情况来决定。因此随访时间要个体化。
观察时间与临床可操作性？
实际在临床上操作起来存在困难，有的病人不在乎有结节，但有的病人就会很紧张，做了很多胸部CT，也无法下结论，长期随访观察下去患者就会很焦虑。
随访放射暴露问题
经常拍胸部CT，有关放射暴露的问题要引起大家注意。建议与放射科联合，设置专用的结节评估LDCT方案。
2、诊断性治疗？
解决磨玻璃结节能否做一些治疗？
第一，我们考虑能否使用抗生素，很坦率地说，缺乏高级别证据，这次指南上没有推荐经验性抗感染治疗。实际临床上医生还会使用，但不是所有病人都要用抗生素，判断有炎症可能性的病人可以考虑使用，使用哪种抗生素、用多长时间没有规定。
第二，有些病人会询问医生，这不是考虑肺癌吗？现在有靶向药，可不可以吃点试试？千万不能这样做，没有病理诊断不能用靶向药。
第三，还有人说能不能使用激素治疗，如果嗜酸性细胞高或者IgE特别高，偏重于机化性肺炎或者过敏性肺炎，可以谨慎考虑，但不作为推荐，一定要弄清楚诊断。原则上不赞成使用激素进行肿瘤的治疗。
3、非手术治疗？
不论磨玻璃结节是良性、恶性，现在有微创的办法可以治疗吗？比如放射治疗、射频消融、放射性粒子植入，不是说绝对的不能，但是要有前提条件，首先是高度可疑恶性的早期病灶，而且在病人高龄、基础器官功能储备不足、拒绝外科手术等情况下，才能谨慎地考虑。因为没有确诊就使用这些治疗会影响病人的后期观察。如果你考虑为肿瘤，磨玻璃结节也好，小结节也好，I期手术是可治愈的，而这种微创手术能否达到外科手术效果，我们需要大量研究来证实。所以在未证实之前，大家要谨慎选择。
4、最后决策与病人参与
最后决策病人到底是手术还是观察，除了医疗问题以外，还有社会问题、经济问题以及病人的心理问题。结节的处理诊断不只是医生的问题，医生要与病人一起考虑最终是否需要手术治疗，强调病人要参与决策过程。
七、多发性GGO问题
多发性GGO可以是一个结节为主、有多个结节，我们叫主病灶和次病灶。它可能同时发生，也可能在随访过程中逐步发生。各种情况都有，它的意义是不一样的。关于多发性GGN的诊断，病因更多，病情更复杂，所以我们处理起来更困难一些。
基于mGGNs中主病灶的临床决策
我现在特别赞成文献上提出的按主病灶为准来处理，也叫突出病灶，这种病人手术效果也很好。所谓的「打地鼠原则」，地鼠往上一冒头，就用锤子把地鼠打下去。对于多病灶来说也是一样，哪个病灶出了问题就处理哪个病灶，就是「打地鼠原则」。这是我认为目前临床上比较好的多发性GGN处理的一种方式，大家可以借鉴。
八、最新指南简要介绍
肺结节相关的主要指南
主要指南如上图所示，总体处置比较一致，ACCP和CTS关于8-30mm实性结节的处置更为积极；强调处理的规范性，同时兼顾个体化和本地化的处理策略。
九、进展和展望
主要涵盖以下四个方面：1）定量CT和新的影像特征，2）影像组学与影像基因组学，3）Biomarkers，4）大数据整合分析与AI决策，机器人与内镜微创诊疗新技术。
我们不仅要考虑结节的容积，还要考虑它的平均密度，结节质量（Mass）=容积×平均密度。现在根据Mass来判断恶性的可能性有多大，所以远远超过我们临床医生看一个直径，看一个长乘宽。另外，我们看实性成分比值、GGO比值，这是计算机给出的数据，所谓的定量。
影像组学与影像基因组学
组学技术（OMICS）——Biomarkers
组学技术——呼出气组学（Breathomics）
在组学技术中，我要特别和大家提一下呼出气组学。呼出气在我们呼吸领域的哮喘、慢阻肺患者中使用较多，其实用于肺癌的筛查也很重要。上图为我的一位学生做的工作，研究结果表明呼出气检查对于肺癌的诊断很有帮助。
大数据与人工智能用于肺结节辅助诊断
识别结节，进行数字化定量分析，把临床大数据、影像组学、生物组学大数据和病理大数据进行大数据综合分析，最后利用人工智能来决策结节的处理办法，给出一个处理决策方案，这是未来的发展方向。
内镜微创诊断新技术
机器人会以导航支气管镜作为一个平台，在未来肺结节的诊断和治疗中会发挥很大的作用。
感谢
最后，我要特别感谢我的团队，他们在肺结节的影像诊断和介入治疗方面做了大量的工作。特别感谢杨震教授、赵微教授、梁志欣教授在幻灯片的制作中提供了很多帮助。还望大家批评指正，谢谢。
专家介绍
陈良安
解放军总医院呼吸与危重症医学部学术主任，全军呼吸病研究所所长，主任医师、教授，博士生导师。中华医学会呼吸病学分会副主任委员，中华医学会内科分会候任主任委员，中国医师协会呼吸分会副会长，全军呼吸病专业委员会主任委员，北京医学会呼吸病分会候任主任委员。
梁志欣
解放军总医院呼吸与危重症医学科副主任，主任医师、副教授、硕士研究生导师，中华医学会呼吸病学分会青年委员，中国医药教育协会介入微创呼吸分会副主任委员，中国医师协会呼吸医师分会慢病预防工作组副组长，军队呼吸内科专业委员会青委会副主任委员。
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